朱春臨，李瑞菡，景瑞青，黃 力

冠心病是由冠狀動(dòng)脈硬化或冠狀動(dòng)脈功能性原因?qū)е滦募p傷，是威脅人類健康的主要疾病之一。有研究顯示，2018年我國(guó)心血管病患病人數(shù)達(dá)2.9億人，居各類疾病死亡首位，我國(guó)每5例死亡病人中有2例死于心血管疾病[1]，美國(guó)每6例死亡病人中有1例死于冠心病[2]。冠心病危險(xiǎn)因素較多，除年齡、性別、遺傳等不可控因素外，其余危險(xiǎn)因素均可防可控。中醫(yī)藥防治冠心病經(jīng)驗(yàn)豐富，減少心血管事件，改善臨床癥狀方面表現(xiàn)突出。古今學(xué)者廣泛關(guān)注冠心病研究，積累了眾多理論知識(shí)及用藥特色，故本研究篩選古代醫(yī)書記載的與冠心病心絞痛有關(guān)方劑并分析用藥規(guī)律，同時(shí)探討現(xiàn)代報(bào)道的臨床對(duì)比試驗(yàn)中療效顯著的方劑用藥規(guī)律，同時(shí)對(duì)比古今方劑用藥規(guī)律，以期為現(xiàn)代臨床治療冠心病提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源和檢索策略 古方數(shù)據(jù)主要來(lái)源《中醫(yī)方劑大辭典》[3]；今方在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(建庫(kù)至2020年4月)中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞或關(guān)鍵詞為檢索式，檢索式：冠心病OR冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病AND湯、法、方、飲、中醫(yī)、中醫(yī)藥。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 古方納入標(biāo)準(zhǔn) 選取《中醫(yī)方劑大辭典》中論治胸痹、心痛、真心痛的方劑；方劑記載完整；重復(fù)記載方劑，僅記錄1次。

1.2.2 現(xiàn)代方劑納入標(biāo)準(zhǔn) 冠心病參照國(guó)際公認(rèn)的診斷指南：冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA)檢查至少1支主要分支管徑狹窄程度>50%；中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，參照國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的療效認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為臨床療效、中醫(yī)證候積分改善率、心電圖或運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)改善情況，至少2項(xiàng)治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；文獻(xiàn)涉及的中藥處方具有明確的藥物組成和劑量；現(xiàn)代中藥復(fù)方收集臨床病例≥50例，且總有效率>70%；選取中文核心期刊、科技核心期刊及中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的期刊等。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、個(gè)案報(bào)道及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；非中藥湯劑，如中成藥、中藥注射制劑；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為中藥與中藥對(duì)照；處方用藥不明確。

1.4 數(shù)據(jù)錄入和中藥名稱標(biāo)準(zhǔn) 中藥名稱規(guī)范參照中國(guó)藥典2015年版[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用Excel錄入方劑名稱及藥物組成，建立中醫(yī)處方數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)中藥在方劑中出現(xiàn)情況進(jìn)行賦值，“有”計(jì)為“1”，“無(wú)”計(jì)為“0”。將所有藥物總頻次設(shè)定為M，某藥物出現(xiàn)總頻次設(shè)為Mi，處方總數(shù)設(shè)為m，某藥物出現(xiàn)頻率為Pi=Mi/m，某種藥物的相對(duì)使用頻率為Fi=Mi/M，選擇Pi≥10%的藥物為高頻藥物。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0對(duì)古今方劑進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。描述性分析包括處方頻次、四氣、五味等；聚類分析采用系統(tǒng)聚類分析，方法為組間連接，以歐式距離為區(qū)間測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 古今方劑用藥頻次分析 共納入古方170首，平均每首方劑用藥數(shù)量6.16個(gè)；現(xiàn)方149首，涉及138種方名，平均每首方劑用藥數(shù)量9.96個(gè)。治療冠心病的170首古方中使用中藥197味，藥物使用總頻次1 048次，其中，高頻藥物21味，累積使用頻率為71.95%。詳見表1?，F(xiàn)代方劑149首，共使用中藥162味，藥物使用總頻次1 484次，其中高頻藥物31味，累積使用頻率為73.45%。頻次由高到低依次排序見表2。

表1 古方高頻藥物分布(n=170)

表2 現(xiàn)代方劑高頻藥物分布(n=149)

2.2 古今方劑中高頻藥物功效分布 對(duì)古今方劑中高頻藥物按照功效進(jìn)行分析，其中古方常用的是溫里藥，詳見表3?，F(xiàn)代方劑常用的是活血化瘀藥、補(bǔ)益藥，詳見表4。

表3 古方高頻藥物功效分布

表4 現(xiàn)代方劑高頻藥物功效分布

2.3 古今方劑中高頻藥物性、味、歸經(jīng)分布 古方高頻藥物主要以辛、苦、甘居多，藥性溫>熱>平>寒，主歸脾、胃、心三經(jīng)，詳見表5?，F(xiàn)代方劑高頻藥物主要以甘、苦、辛居多，藥性溫>寒>平>涼，主歸肺、脾、心、肝四經(jīng)，詳見表6。

表5 古方治療冠心病高頻藥物性、味、歸經(jīng)分布

表6 現(xiàn)代方劑治療冠心病高頻藥物性、味、歸經(jīng)分布

2.4 古今方劑高頻用藥聚類分析結(jié)果 對(duì)古今治療冠心病的高頻藥物進(jìn)行聚類分析，并結(jié)合臨床實(shí)際，以歐式距離13為標(biāo)準(zhǔn)將古方高頻用藥聚為6類，A1：赤芍、枳殼，功效為行氣活血；A2：甘草、茯苓，功效為利水養(yǎng)心、安厥定悸；A3：人參，功效為益氣生津、大補(bǔ)元?dú)?；A4：干姜、肉桂、附子、當(dāng)歸，功效為溫中養(yǎng)血；A5：白術(shù)、桔梗，功效為健脾祛痰；A6：吳茱萸、厚樸、木香、川芎、生姜、半夏、檳榔、陳皮、延胡索、青皮，功效為行氣祛痰、活血化瘀。對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行分析，共得到8組藥對(duì)，詳見圖1、表7?，F(xiàn)代方劑高頻藥物在相關(guān)距離15處聚為4類，B1：丹參，功效為化瘀活血；B2：葛根、茯苓、當(dāng)歸、黨參、紅花、法半夏、檀香、桂枝、炙甘草、黃芪、川芎，功效為補(bǔ)氣健脾、化痰祛瘀；B3：白芍、水蛭、赤芍、瓜蔞、地黃、柴胡、郁金、枳殼、地龍、麥冬，功效為疏肝行氣、養(yǎng)陰活血；B4：人參、薤白、五味子、延胡索、陳皮、桃仁、五靈脂、白術(shù)、三七，功效為補(bǔ)氣活血化瘀。對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行分析，共得到8組藥對(duì)，詳見圖2、表8。

圖1 古方高頻藥物聚類分析

表7 古方藥對(duì)組合體聚類分析

圖2 現(xiàn)代方劑高頻藥物聚類分析

表8 現(xiàn)代方劑藥對(duì)組合體聚類分析

3 討 論

古代中醫(yī)學(xué)無(wú)冠心病病名，根據(jù)病人癥狀特點(diǎn)將其歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為胸痹病位在心，涉及肝、脾、腎三臟，治療多從心肝脾胃論治。醫(yī)圣張仲景首次對(duì)“胸痹”進(jìn)行全面論述，《金匱要略》記載：“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及，陽(yáng)微陰弦，即胸痹而痛”。此開宗明義，“陽(yáng)微陰弦”是對(duì)胸痹病因病機(jī)的高度概括，強(qiáng)調(diào)陽(yáng)微正虛是發(fā)病根本，陰邪侵襲是發(fā)病的重要條件，治療主以宣痹通陽(yáng)，所載方劑如栝樓劑等至今應(yīng)用效佳。后世醫(yī)家承繼前學(xué)，又根據(jù)當(dāng)代疾病特色，不斷完善胸痹治法，葛洪《肘后備急方》善用桂心、干姜等溫?zé)嵘⒑分委熜乇裕谓鹪鲿r(shí)期有關(guān)胸痹治法不斷豐富，用藥以溫補(bǔ)為主，重視化痰平喘，清朝時(shí)期活血化瘀治法不斷完善，其中王清任創(chuàng)立的諸多方劑如血府逐瘀湯是治療冠心病的常用方劑；現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為胸痹病機(jī)主為本虛標(biāo)實(shí)，虛多為氣虛、陽(yáng)虛，實(shí)多見血瘀、寒凝、痰濁、痰熱，病理因素為瘀血、寒凝、痰濁；疾病發(fā)展過(guò)程中病機(jī)相關(guān)轉(zhuǎn)化，可因虛致實(shí)，亦可因?qū)嵽D(zhuǎn)虛，故臨床多表現(xiàn)為虛實(shí)夾雜之證?，F(xiàn)代醫(yī)家不斷完善“病證結(jié)合”理論在臨床的應(yīng)用，在辨證處方基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，是中西醫(yī)結(jié)合的具體體現(xiàn)，也是對(duì)中醫(yī)治法的創(chuàng)新。

通過(guò)分析古今方劑高頻藥物頻次、功用、性味歸經(jīng)可見，古方用藥多辛、苦、甘，藥性多見溫?zé)崞剑鳉w脾胃心三經(jīng)；現(xiàn)代方劑高頻藥物多甘、苦、辛，藥性多見溫、寒、平、涼，主歸肺脾心肝四經(jīng)。古方用藥側(cè)重辛散溫通，現(xiàn)代方劑則側(cè)重補(bǔ)益行散。古方用藥集中在溫里藥、補(bǔ)氣養(yǎng)血藥、理氣藥；現(xiàn)代方劑用藥集中在活血化瘀藥、補(bǔ)氣養(yǎng)血藥、理氣藥，兩者均重視補(bǔ)氣行氣養(yǎng)血，古方用藥側(cè)重于溫陽(yáng)，今方側(cè)重補(bǔ)虛、活血。其中甘草、當(dāng)歸、半夏、人參、陳皮、茯苓、赤芍、川芎、延胡索、枳殼是古今方劑共同的常用藥物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人與環(huán)境是一個(gè)統(tǒng)一的整體，自然環(huán)境和社會(huì)環(huán)境對(duì)其有重要的影響。有研究顯示，中國(guó)近五千年來(lái)共經(jīng)歷了4個(gè)冷暖變化期[5]，自然環(huán)境變化影響社會(huì)經(jīng)濟(jì)，同時(shí)導(dǎo)致疾病譜變化。古代生產(chǎn)力水平低下，多有衣不蔽體，風(fēng)餐露宿，綜合建筑結(jié)構(gòu)、建材、服飾、食材等原因，故而氣溫變化相較于今人對(duì)古人影響明顯。寒冷時(shí)期，食糧匱乏，且所處朝代如政令不通，時(shí)局動(dòng)蕩，食不果腹，機(jī)體無(wú)力防御外邪，故而多見外感，又氣溫寒冷，腠理相對(duì)閉塞，故而感邪后更易于化熱，此間藥物多是大寒大熱之品；溫暖期，食糧充足，世道太平，此間患疾多內(nèi)傷，證多見虛寒之證，藥物多平和，以溫補(bǔ)為主[6]?！氨Ｅ家?，現(xiàn)代生活條件雖然不斷弱化外界環(huán)境對(duì)人體的影響，隨之帶來(lái)的暴飲暴食，過(guò)思過(guò)勞過(guò)逸，高脂膳食攝入過(guò)多，藥物使用不當(dāng)，精神壓力增大使得現(xiàn)代人疾病譜多虛少實(shí)，符合溫暖期的疾病特點(diǎn)，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，對(duì)藥物研究不斷精進(jìn)，在辨證辨病結(jié)合理論指導(dǎo)下，用藥較古代更集中、精準(zhǔn)?；钛鲱愃幬锏⒊Ｓ糜趮D科疾病，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗動(dòng)脈粥樣硬化，改善冠狀動(dòng)脈供血，抑制血小板聚集等功效，丹參提取液廣泛應(yīng)用于臨床[7-10]，該藥物已成為臨床辨病的常用藥。紅花在古代多用于治療婦科疾病或外傷，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其可改善心腦缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌，同時(shí)具有降壓，擴(kuò)血管，抗炎，降脂等作用[11-12]?！独坠谥苏摗酚涊d：“心痛欲死，速覓延胡”，首次提及延胡索，《本草綱目》謂延胡索“能行血中氣滯，氣中血滯，故專治一身上下諸痛”，其有“止痛圣藥”之稱，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠狀動(dòng)脈血流量，抗心律失常，減少兒茶酚胺含量，降低去甲腎上腺素含量，減緩心率等作用，同時(shí)延胡索乙素具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，而無(wú)類似鎮(zhèn)痛藥的成癮性[13-15]。古人用藥經(jīng)驗(yàn)具有較大的參考價(jià)值，故而應(yīng)重視傳承，同時(shí)運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，去粗取精，進(jìn)一步推動(dòng)中醫(yī)學(xué)發(fā)展。

結(jié)合聚類分析結(jié)果，將古方治療冠心病的用藥組合分為兩類。第一類為扶正類，包括A3、A4、A5，主健脾補(bǔ)肺、益氣溫陽(yáng)。第二類為驅(qū)邪類，包括A1、A2、A6，主要為驅(qū)逐水飲，化瘀血、祛痰濁。古代氣溫變化對(duì)機(jī)體影響較大，因而溫里藥物如附子、干姜、肉桂在冷期應(yīng)用廣泛，暖期相對(duì)較少。現(xiàn)代方劑治療冠心病的用藥組合分為4類，第1類為活血化瘀類，第2類為補(bǔ)氣健脾、祛瘀化痰類，第3類為行氣活血養(yǎng)陰類，第4類為補(bǔ)氣健脾活血類。該4類均有活血化瘀類藥物，又有清心、祛痰、補(bǔ)氣、行氣之差異，提示現(xiàn)代醫(yī)家論治冠心病重視活血化瘀，該治法符合現(xiàn)代證候研究中發(fā)現(xiàn)的血瘀證是常見的證候要素規(guī)律[16]。藥對(duì)是由兩味藥組成的藥物組合，組成雖簡(jiǎn)單，可一定程度反映方劑的配伍特點(diǎn)，依此可進(jìn)一步探討組方規(guī)律。通過(guò)分析古今方高頻藥物聚類結(jié)果可知，古今方劑均聚類發(fā)現(xiàn)8個(gè)藥對(duì)，其中古方藥對(duì)中A1為行氣活血藥對(duì)；A2為淡滲利水藥對(duì)；A3、A4為溫里藥對(duì)；A5、A7為化痰藥對(duì)；A6、A8為行氣藥對(duì)?，F(xiàn)代方劑藥對(duì)中B1、B5、B6、B7、B8為活血藥對(duì)；B2為行氣通陽(yáng)藥對(duì)；B3為養(yǎng)血破血藥對(duì)；B4為理氣藥對(duì)。通過(guò)簡(jiǎn)單歸類可知，現(xiàn)代方劑治療冠心病多使用活血化瘀等藥物組合，古代方劑重視溫里化痰行氣等藥物組合的使用。

綜上所述，古今論治冠心病均重視補(bǔ)虛扶正。其中，古方側(cè)重溫里補(bǔ)虛、理氣化痰，用藥多見辛熱之品，善用小方，臨床多從心肝脾胃論治；現(xiàn)代方劑在承繼前人經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，偏重補(bǔ)虛活血化瘀，同時(shí)強(qiáng)調(diào)辨證辨病結(jié)合，故而用藥集中，同時(shí)重視肺經(jīng)用藥。基于文獻(xiàn)研究方法，雖避免了臨床用藥的主觀性，同時(shí)受到所選文獻(xiàn)質(zhì)量的限制，今后應(yīng)進(jìn)一步提高入選文獻(xiàn)質(zhì)量。由于冷暖期疾病譜不同，且現(xiàn)代處于暖期，故需進(jìn)一步完善暖期古人治療冠心病的用藥規(guī)律分析，對(duì)現(xiàn)代方劑有一定的指導(dǎo)意義。