張玉霞 熊瑜 常婷婷 劉鳳霞

世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2021年發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告顯示，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的全球治愈率只有59%[1]。耐多藥肺結(jié)核(MDR-PTB)、廣泛耐藥肺結(jié)核(extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis，XDR-PTB)及利福平耐藥肺結(jié)核(rifampicin-resistant pulmonary tuberculosis，RR-PTB)治療難度大、治療費(fèi)用高、藥物不良反應(yīng)大，且治療成功率低。貝達(dá)喹啉(bedaquiline，Bdq)作為抗結(jié)核新藥，因其獨(dú)特的作用機(jī)制，一經(jīng)問(wèn)世便得到了廣泛的關(guān)注。多項(xiàng)研究均證實(shí)，Bdq聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核藥物應(yīng)用于耐藥結(jié)核病的治療，可明顯提升治療成功率[2-4]。然而，由于Bdq在我國(guó)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)較少，其在治療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)更值得關(guān)注。筆者回顧性分析了應(yīng)用含Bdq新方案治療耐藥肺結(jié)核過(guò)程中所產(chǎn)生的各種不良反應(yīng)，尤其是其對(duì)患者QTc間期的影響，旨在為Bdq的安全使用提供臨床經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

資料和方法

1.研究對(duì)象：采用回顧性研究的方法，搜集2018年11月至2020年12月于山東省公共衛(wèi)生臨床中心耐藥結(jié)核病房完成了24周治療及隨訪的127例MDR-PTB、準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-extensive drug-resistant pulmonary tuberculosis，pre-XDR-PTB)、XDR-PTB及RR-PTB患者作為研究對(duì)象，其中，使用含Bdq方案治療的66例患者作為觀察組，使用不含Bdq治療方案的61例患者作為對(duì)照組。收集研究對(duì)象的臨床資料，包括年齡、性別、耐藥診斷類型、是否合并糖尿病、是否合用其他導(dǎo)致 QTc 間期延長(zhǎng)的藥物等。

2.入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①有實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)；②年齡>18歲；③無(wú)呼吸衰竭、心功能不全及有臨床意義的心律失常表現(xiàn)，心電圖QTc間期≤450 ms；④在治療和隨訪期間能夠按要求服藥，完成治療監(jiān)測(cè)，及時(shí)向負(fù)責(zé)醫(yī)生報(bào)告藥物不良反應(yīng)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕期及哺乳期婦女。②伴發(fā)嚴(yán)重疾病者，如嚴(yán)重的肝腎功能損傷、中重度貧血等；③治療方案不能滿足3種確定敏感的藥品或4種可能敏感的藥品。

3.治療方案：(1)觀察組：所有納入患者的治療由Bdq和背景方案組成，背景方案的選擇依據(jù)按照WHO耐藥結(jié)核病治療整合版指南[2]及我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[5]相關(guān)原則，根據(jù)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果，同時(shí)考慮患者既往用藥史后確定，即：Bdq聯(lián)合3～4種對(duì)臨床分離的結(jié)核分枝桿菌菌株敏感的藥品組成化療方案。Bdq起始量為400 mg/次，1次/d，用藥2周，隨后調(diào)整用藥量為200 mg/次，每周3次，用藥22周，總療程24周[6-7]。(2)對(duì)照組：所有入組患者治療方案的選擇同樣依據(jù)WHO耐藥結(jié)核病治療整合版指南[2]及我國(guó)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2019年簡(jiǎn)版)》[5]的選藥原則，根據(jù)患者最近一次藥敏試驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)考慮患者既往用藥史后確定，即：選用3～4種除Bdq外的對(duì)臨床分離的結(jié)核分枝桿菌菌株敏感的藥物組成化療方案。

觀察組背景方案及對(duì)照組用藥包括：環(huán)絲氨酸、利奈唑胺、莫西沙星、氯法齊明、乙胺丁醇、丙硫異煙胺、左氧氟沙星、吡嗪酰胺、對(duì)氨基水楊酸、卷曲霉素、亞胺培南、阿莫西林克拉維酸及異煙肼。

4.治療監(jiān)測(cè)和管理：為及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥物不良反應(yīng)，對(duì)觀察組和對(duì)照組患者均在基線期，以及用藥后2、4、8、12、16、20、24周安排1次臨床隨訪，每次就診時(shí)需監(jiān)測(cè)患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖，依據(jù)治療方案，決定監(jiān)測(cè)是否包含甲狀腺功能、視力和聽(tīng)力測(cè)定。

不良事件定義為患者開(kāi)始治療后出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)不良事件，但不一定與治療有因果關(guān)系,包括但不限于藥物不良反應(yīng)。不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參考《常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0版》進(jìn)行分級(jí)。

結(jié) 果

1.基本情況：觀察組66例患者，對(duì)照組61例患者，均完成了24周的治療及隨訪。對(duì)照組年齡明顯高于觀察組，但兩組患者在性別分布、耐藥類型分布及合并使用其他導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)的藥物構(gòu)成比上均無(wú)明顯差異，見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組研究對(duì)象臨床資料的比較

2.安全性分析：觀察組66例患者接受了安全性監(jiān)測(cè)，32例(48.5%)出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，其中，3例QTc間期>500 ms，復(fù)測(cè)后QTc間期均降至500 ms以下，未停用Bdq。37例患者發(fā)生了41起除QTc間期延長(zhǎng)之外的不良事件；6例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括1例重度貧血、1例白細(xì)胞減少、1例血小板減少，停用利奈唑胺或減少利奈唑胺劑量后均緩解；1例出現(xiàn)嚴(yán)重視神經(jīng)受損，停用利奈唑胺后緩解；2例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，1例停用莫西沙星后緩解，1例停用吡嗪酰胺后緩解。

對(duì)照組61例患者中，16例(26.2%)出現(xiàn)了QTc間期>450 ms，其中1例QTc間期>500 ms，停用莫西沙星后緩解。35例患者發(fā)生了41起除QTc間期延長(zhǎng)之外的不良事件；5例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括1例重度貧血，停用利奈唑胺后緩解；4例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷，其中1例停用吡嗪酰胺后緩解，1例停用乙胺丁醇后緩解，2例停用莫西沙星后緩解。

兩組比較，觀察組QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組間肝損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎功能損傷、血液系統(tǒng)損傷、精神異常、甲狀腺功能紊亂及過(guò)敏反應(yīng)等的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 觀察組與對(duì)照組研究對(duì)象不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3.觀察組QTc間期分析：(1)基線期QTc間期：完成24周療程的66例患者基線QTc間期平均為(419.4±23.9) ms；不同年齡、性別、耐藥類型患者的QTc間期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。(2)治療期間QTc間期變化：66例患者中，3例出現(xiàn)了QTc間期>500 ms，所有患者在觀察期間均未出現(xiàn)室性心律失常。與基線期相比，患者QTc間期平均值隨著貝達(dá)喹啉使用時(shí)間增加逐漸增大。自第4周起，每個(gè)復(fù)查時(shí)間點(diǎn)的QTc間期值與基線期差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在治療第12周末達(dá)峰值(表4)。

表3 不同特征的完成含貝達(dá)喹啉方案治療24周的66例耐藥肺結(jié)核患者基線期QTc間期情況

表4 接受含貝達(dá)喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者治療期間QTc間期變化情況

4.觀察組QTc間期延長(zhǎng)影響因素分析：對(duì)66例患者資料的單因素分析結(jié)果顯示，QTc間期延長(zhǎng)與患者年齡及是否合并使用其他可致QTc間期延長(zhǎng)的藥物有關(guān)(表5)。以QTc間期是否延長(zhǎng)作為因變量，患者年齡、性別、方案中是否含其他可致QTc間期延長(zhǎng)的藥品，以及是否合并糖尿病作為協(xié)變量(變量賦值見(jiàn)表6)，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。在校正各種混雜因素的影響后，結(jié)果顯示，≥45歲患者、合并使用其他可致QTc間期延長(zhǎng)的藥物的耐藥肺結(jié)核患者治療時(shí)發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)升高(表7)。

表5 接受含貝達(dá)喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的單因素分析

表6 logistic回歸分析變量賦值表

表7 接受含貝達(dá)喹啉方案治療的耐藥肺結(jié)核患者出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的多因素分析

討 論

Bdq通過(guò)抑制結(jié)核分枝桿菌三磷酸腺苷的活性從而發(fā)揮治療作用[8]，是近40多年來(lái)第一個(gè)全新機(jī)制的抗結(jié)核藥品。在WHO和中國(guó)的耐藥結(jié)核病治療指南中均被作為A組藥物首選推薦用于MDR-TB的治療[2,5]。近年來(lái)，使用Bdq替代注射劑、使用Bdq以達(dá)到縮短療程及不同方案組合的探索性研究不斷涌現(xiàn)[9-11]。Bdq為耐藥肺結(jié)核患者治療成功帶來(lái)了希望，但同時(shí)，也需要警惕其發(fā)生的不良反應(yīng)。

我國(guó)使用Bdq的時(shí)間尚短，經(jīng)驗(yàn)也比較少。既往研究顯示，患者對(duì)Bdq治療的耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)程度輕微[12-14]。在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，服用Bdq的患者僅有惡心等輕微不良反應(yīng)[15]。另外，臨床試驗(yàn)中Bdq藥物組有肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的現(xiàn)象，而肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高是發(fā)生肝損傷的潛在跡象[16]。本研究中，觀察組與對(duì)照組的藥物性肝損傷的發(fā)生率并無(wú)明顯差異，且觀察組中2例發(fā)生嚴(yán)重肝損傷者，在停用可疑背景方案藥物后均恢復(fù)正常。這說(shuō)明Bdq并無(wú)增加嚴(yán)重藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。完成24周療程的患者中，觀察組有6例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，對(duì)照組有5例發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)；兩組比較，肝損傷、胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)損傷、腎臟損傷、血液系統(tǒng)損傷、精神癥狀、甲狀腺功能紊亂及過(guò)敏反應(yīng)等的發(fā)生率均無(wú)明顯差異。

需要重視的是，Bdq具有心臟毒性，可引起QTc間期延長(zhǎng)[7]；嚴(yán)重的QTc間期延長(zhǎng)也是Bdq中斷治療的原因之一。Ⅱ期臨床研究中，Bdq治療組發(fā)生 QTc間期延長(zhǎng)的比率高于對(duì)照組[15]。本研究中，觀察組QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，但并未發(fā)生嚴(yán)重的心臟不良反應(yīng)事件，患者的總體耐受性良好。本研究對(duì)完成24周療程的66例患者在使用Bdq前、使用期間監(jiān)測(cè)QTc間期變化，結(jié)果顯示，隨著治療時(shí)間的增加，QTc間期值逐漸增大，在第12周末達(dá)到峰值，然后逐漸減小，但到24周末仍明顯高于基線水平。該結(jié)果考慮與Bdq的血藥濃度半衰期為5.5個(gè)月有關(guān)[17]。雖然本研究中觀察組QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，但考慮納入患者多為復(fù)治患者，且部分患者病損嚴(yán)重，因此，患者既往用藥史、用藥時(shí)間及病損范圍與QTc間期延長(zhǎng)有無(wú)相關(guān)性仍需進(jìn)一步探討。

其他藥物如莫西沙星、氯法齊明也可引起QTc間期延長(zhǎng)。本研究中，觀察組有80.3%合并使用了其他可致QTc間期延長(zhǎng)的藥物，經(jīng)單因素及多因素分析發(fā)現(xiàn)，合并使用其他可致QTc間期延長(zhǎng)的藥物可明顯增加患者QTc間期延長(zhǎng)發(fā)生率，提示在給患者制定的治療方案中若同時(shí)包含2種及以上可致QTc間期延長(zhǎng)的藥物時(shí)，更應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心電圖變化。此外，除合并使用其他可引起QTc間期延長(zhǎng)的藥物外，年齡≥45歲也是導(dǎo)致患者治療期間發(fā)生 QTc間期延長(zhǎng)的另一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡及心率與QTc間期延長(zhǎng)明顯相關(guān)[18]；Olayanju等[19]亦發(fā)現(xiàn)在使用Bdq及Bdq聯(lián)合德拉馬尼治療耐藥肺結(jié)核過(guò)程中，患者年齡增長(zhǎng)是發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；我國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)年齡≥45歲的耐藥肺結(jié)核患者應(yīng)用Bdq治療時(shí)出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)升高[20]，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，Bdq治療耐藥肺結(jié)核與常規(guī)抗結(jié)核治療方案相比，雖有一定的發(fā)生QTc間期延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，但并未明顯增加安全性風(fēng)險(xiǎn)。在使用Bdq時(shí)應(yīng)充分評(píng)估患者的基礎(chǔ)情況，密切監(jiān)測(cè)心電圖QTc間期，尤其是年齡≥45歲且合并使用多種可致QTc間期延長(zhǎng)藥物的患者。本研究也存在一定的不足：(1)本研究?jī)H觀察、分析了患者用藥24周內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生情況，隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度會(huì)有所增高，更多的資料仍在收集中。(2)樣本量較小，有待后續(xù)研究納入更多的樣本進(jìn)一步驗(yàn)證所得結(jié)論。(3)選擇的患者均無(wú)重大疾病，也可能會(huì)影響其安全性評(píng)估。