葉華斌

贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000

乳腺癌作為女性最常見的惡性腫瘤之一，近年 來在國內(nèi)呈高發(fā)趨勢。乳腺癌包括HER2 陽性型、LuminalA 型、LuminalB 型及基底型等4 種亞型，其中20%左右患者為HER2 陽性型［1］，與其他類型乳腺癌相比，HER2 陽性型侵襲性高，增殖快，生存期短，預(yù)后差，病情更加兇險。在臨床中常使用拉帕替尼、曲妥珠單抗等抗HER2 靶向藥物結(jié)合化療等其他治療方式進(jìn)行治療，但由于部分患者對曲妥珠單抗存在耐藥性，以及拉帕替尼、曲妥珠單抗等藥物副作用大等情況［2］，仍存在部分患者治療效果不理想。吡咯替尼是一種不可逆的雙重酪氨酸激酶抑制劑，由于其作用機制與曲妥珠單抗及拉帕替尼等藥物相比具有不同之處［3］，對于曲妥珠單抗具有耐藥性的部分患者仍適用，作用機制更確切；卡培他濱作為氟尿嘧啶衍生物，對于腫瘤治療同樣具有較好效果。本研究應(yīng)用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期HER2 陽性乳腺癌，觀察其治療效果及對患者腫瘤標(biāo)志物、無進(jìn)展生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月贛州市腫瘤醫(yī)院收入初治后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期HER2 陽性乳腺癌患者80 例，所有患者均隨訪1 年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)證實為乳腺癌晚期，且熒光原位雜交（FISH）監(jiān)測或免疫組織化學(xué)檢查確認(rèn)為HER-2 陽性，激素受體ER、PR 陰性或陽性均可；（2）心臟、肝臟、腎臟等各器官功能正常；（3）年齡為20～55 歲；（4）至少存在1 處可檢測病灶；（5）患者及近親屬均已知情且簽署知情同意書；（6）預(yù)計生存期≥1 年者；（7）初治后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；（8）輔助及新輔助階段使用曲妥珠單抗。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）身體情況無法耐受化療者；（3）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病或其他部位腫瘤者。按照奇偶分組法隨機分為觀察組和對照組，其中觀察組40 例，均為女性；年齡（35.37±5.64）歲；TNM 分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期12 例；已接受的治療：圍手術(shù)期接受新輔助曲妥珠單抗治療；左側(cè)21 例，右側(cè)17 例，雙乳癌2 例；絕經(jīng)前26 例，絕經(jīng)后14 例；浸潤型導(dǎo)管癌25 例，黏液癌4 例，小葉癌11 例。對照組40 例，均為女性；年齡（35.21±5.38）歲；TNM 分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期14 例；已接受的治療：圍手術(shù)期接受新輔助曲妥珠單抗治療；左側(cè)23 例，右側(cè)16 例，雙乳癌1 例；絕經(jīng)前24 例，絕經(jīng)后16 例；浸潤型導(dǎo)管癌26 例，黏液癌5 例，小葉癌9 例。兩組患者年齡、性別、TNM 分期、已接受的治療、發(fā)病位置等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 方法

對照組患者應(yīng)用注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格：440 mg/瓶）8 mg/kg+口服卡培他濱片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格：0.5 g）治療，1.0 g/m2，分早晚2 次于餐后30 min 以水吞服，每連用14 d 需休息7 d,每個治療周期為21 d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上更換曲妥珠單抗為口服馬來酸吡咯替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180013，規(guī)格：80 mg）治療，每次400 mg，每日1 次，于餐后30 min 服下，每天需同一時間服藥，持續(xù)服用。兩組患者治療開始后隨診觀察1 年。治療期間，醫(yī)生參考常見不良時間評價（CTCAE）標(biāo)準(zhǔn)，觀察患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［4］，由醫(yī)生在治療后對兩組患者臨床療效進(jìn)行評估，見表1。

表1 實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)

無進(jìn)展生存期（PFS）為首要終點，以客觀療效、不良反應(yīng)及疾病控制率為次要終點；由醫(yī)生根據(jù)國際癌癥組織通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［5］，觀察患者有無可逆性胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、全身不良反應(yīng)及脫水、厭食等，并對毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄；于治療前后，取患者靜脈血，制作細(xì)胞懸液并分離淋巴細(xì)胞，利用流式細(xì)胞檢測儀，檢測CD3+，CD4+，CD8+，抽取患者靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA15-3）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 18.0 軟件包統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例（%）表示，以χ2檢驗，計量資料以表示，以獨立樣本t進(jìn)行檢驗，生存曲線以GraphPad Prism8 制作，通過Kaplan-Meier 曲線描述，組間生存期比較采取Breslow 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

觀察組客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者PFS 比較

兩組中位PFS 均為9 個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.12，P=0.724)。

2.3 兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

2.4 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞表達(dá)率比較

兩組患者治療前CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率均大于同組治療前（P＜0.05），且觀察組大于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子比較（）

表4 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子比較（）

2.5 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前CEA、CA15-3 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后CEA、CA15-3 均小于同組治療前（P＜0.05），且觀察組小于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后CEA、CA15-3比較（）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA15-3比較（）

3 討論

在晚期乳腺癌群體中，HER2 可通過影響細(xì)胞凋亡來影響腫瘤細(xì)胞生長，抑制HER2 過表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞侵襲力，是治療乳腺癌的靶點之一。本研究中兩組患者治療后ORR、DCR 小于同組治療前，且觀察組小于對照組；治療后CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率均大于同組治療前（P＜0.05），且觀察組大于對照組；說明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱及曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱均可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相比曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱抑制效果更顯著。HER 家族受體除HER2 外，還包括有HER1、HER3、HER4［6］，吡咯替尼通過與HER1、HER2、HER4 胞內(nèi)激酶區(qū)ATP 結(jié)合位點共價結(jié)合，來阻止HER家族同源或異源二聚體形成，抑制自身磷酸化，進(jìn)而阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的生長［7］。NK 細(xì)胞是一種廣譜殺傷細(xì)胞，對于腫瘤細(xì)胞具備高度毒性作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖中占據(jù)重要部分［8］，因此，當(dāng)HER2 過表達(dá)受到抑制時，NK 細(xì)胞表達(dá)下降，而本研究結(jié)果正是佐證這一點，且NK 細(xì)胞在T 細(xì)胞亞群比例調(diào)節(jié)方面同樣發(fā)揮重要作用，是反映機體細(xì)胞免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)［9］。CD4+/CD8+則反映機體淋巴系統(tǒng)功能狀態(tài)［10］，當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖過程中，產(chǎn)生免疫抑制因子來抑制CD4+的產(chǎn)生、同時誘導(dǎo)CD8+形成，從而致使機體免疫功能處于被抑制狀態(tài)，因此當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制時，CD4+/CD8+比值升高，機體免疫水平得以恢復(fù)到正常狀態(tài)。因此，吡咯替尼對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，可有效促進(jìn)患者CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)增高，而本研究結(jié)果可佐證這一觀點。

在腫瘤增殖期間，CA15-3 會在被裂解后進(jìn)入血液循環(huán)，從而隨病情的發(fā)展，CA15-3 水平會呈升高趨勢［11］，而CEA 則分別是反映腫瘤細(xì)胞增殖活力的敏感指標(biāo)與特異性抗原［12］，在本研究中，兩組患者治療后CEA、CA15-3 均小于同組治療前，且觀察組小于對照組，這說明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱均可有效抑制腫瘤增殖，且吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對腫瘤增殖抑制作用大于曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱。卡培他濱作為氟尿嘧啶衍生物，進(jìn)入人體后，在逐級酶聯(lián)反應(yīng)作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，再加上腫瘤細(xì)胞內(nèi)豐富的氟尿嘧啶酸化酶［13］，致使卡培他濱對腫瘤細(xì)胞具有特異性殺傷；以及吡咯替尼對腫瘤細(xì)胞生長的抑制作用，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，促使患者CEA、CA15-3 水平明顯下降，患者腫瘤細(xì)胞得到有效抑制。

本研究出現(xiàn)毒副反應(yīng)主要以胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、頭痛及厭食等為主，然而在本研究中兩組患者PFS 及毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這說明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱對患者PFS 及毒副反應(yīng)發(fā)生影響無明顯差異。初步推測是研究樣本量過少，隨訪時間過短。理論上講，腹瀉等毒副反應(yīng)可能與吡咯替尼阻斷HER 家族信號通路有關(guān)［14-15］，然而具體機制尚不明確，有待后續(xù)擴大樣本量開展多中心研究加以證實。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可有效抑制晚期HER2 陽性乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖，加速病情康復(fù)，具有良好療效。