于曉琳 李 貝 崔 麗 湯 艷

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是最常見的肺癌類型[1]，臨床研究表明，表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變是NSCLC常見的驅(qū)動基因，與NSCLC發(fā)病過程密切相關(guān)。EGFR受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑是治療EGFR突變陽性肺癌的一線治療藥物，但多數(shù)使用第一、二代藥物治療的患者在10個月后會因出現(xiàn)T790M突變耐藥而影響治療療效[2]。奧希替尼為第三代EGFR受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可抑制EGFR敏感突變和T790耐藥突變，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者也具有很好的療效[3]，但目前尚無報道明確指出其對患者外周血循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)及腫瘤標志物的影響。故本研究對EGFR突變陽性NSCLC患者給予奧希替尼治療，旨在探究其不良反應(yīng)及對患者CTC、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、糖類抗原125(carbohydrate antigen，CA125)表達的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2018年1月至2019年9月接受治療的83例EGFR突變陽性的NSCLC患者為研究對象，根據(jù)化療方法不同將其分為觀察組(41例)和對照組(42例)。觀察組中男性24例，女性17例；年齡47～69歲，平均(57.86±6.10)歲；TNM分期：ⅢB期31例、Ⅳ期10例；病理類型：鱗癌16例、腺癌22例、大細胞癌3例。對照組中男性27例，女性15例；年齡45～67歲，平均(56.59±6.25)歲；TNM分期：ⅢB期33例、Ⅳ期9例；病理類型：鱗癌17例、腺癌21例、大細胞癌4例。2組患者一般資料對比無明顯差異(P>0.05)。

1.2 納入標準

①根據(jù)《中國表皮生長因子受體基因敏感突變和間變淋巴瘤激酶融合基因陽性非小細胞肺癌診斷治療指南(2014版)》[4]診斷為NSCLC；②患者知情本研究的研究內(nèi)容，且已簽署同意書；③EGFR基因T790M突變陽性者；④經(jīng)CT檢查有可測量病灶者。

1.3 排除標準

①嚴重其他臟器功能缺陷者；②入組前有抑制EGFR基因突變藥物使用史者；③骨髓功能障礙者；④合并其他惡性腫瘤疾病患者；⑤對本研究所用藥物過敏者。

1.4 方法

觀察組給予奧希替尼治療，80 mg/次，1次/天，患者如出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，需將劑量減少至40 mg/d；對照組給予鉑類制劑化療，每個療程第1天給予培美曲塞500 mg/m2靜脈注射，第1～5天給予順鉑75 mg/m2靜脈注射，3周為1個療程，共治療6個療程。

2組患者治療期間均定期行CT復(fù)查，跟蹤靶病灶進展情況。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效判定標準 根據(jù)RECIST1.1評價療效，分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、進展。

1.5.2 外周血CTC、VEGF、CA125水平測定 于治療前及治療3個月后分別采集患者外周靜脈血5 ml，應(yīng)用廣州益善公司的CanPatrolTM方法檢測CTC數(shù)量；應(yīng)用Beckman Coucter Access公司的試劑盒，采用化學發(fā)光法測定患者外周血CA125水平；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒(北京科瑞科技有限公司提供)檢測患者VEGF水平。

1.5.3 生存質(zhì)量 應(yīng)用肺癌患者生存質(zhì)量測定量表(functional assessment of cancer therapy-lung cancer，F(xiàn)ACT-L)評價患者治療前及治療3個月后的生存質(zhì)量[5]，主要包括生理狀況(7項)、社會家庭狀況(7項)、情感狀況(6項)、功能狀況(7項)、附加關(guān)注情況(9項)5個范疇，每項0～4分，評分越高表示生活質(zhì)量越好。

1.5.4 肺功能指標 采用北京裕天醫(yī)療技術(shù)公司HI-101型肺功能檢測儀測定患者第一秒呼吸氣體容積(FEV1)、用氣呼吸肺活量(FVC)，并計算FEV1/FVC。

1.5.5 預(yù)后 所有患者均于治療后隨訪1年(治療后3個月、6個月、1年)，采用門診復(fù)診等方式對患者生存情況進行隨訪，比較2組治療后1年生存率。

1.5.6 毒副作用 比較2組血小板減少癥等并發(fā)癥嚴重程度。

1.6 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)均用SPSS20軟件處理，采用χ2檢驗比較計數(shù)資料的組間差異；采用t檢驗比較計量資料的組間差異。P<0.05即差異具有統(tǒng)計學意義。應(yīng)用Graphpad Prism5繪制生存曲線，并采用log-rank比較組間差異。

2 結(jié)果

2.1 2組治療療效比較

觀察組疾病控制率為92.68%，高于對照組的76.19%(P<0.05)，見表1。

表1 2組治療療效比較/例

2.2 2組治療前后外周血CTC、VEGF、CA125水平比較

2組治療后外周血CTC、VEGF、CA125水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 治療前后外周血CTC、VEGF、CA125水平比較

2.3 2組治療前后FACT-L評分的比較

2組治療后生理狀況、情感狀況、功能狀況及附加關(guān)注情況評分高于治療前，且觀察組治療后生理狀況、功能狀況及附加關(guān)注情況評分高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 2組治療前后FACT-L評分的比較分)

2.4 2組治療前后肺功能指標

2組治療后FEV1、FEV1/FVC值大于治療前，且觀察組大于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組治療前后肺功能指標

2.5 2組治療后1年生存率比較

觀察組治療后1年生存率為80.49%(33/41)，高于對照組的57.14%(24/42)(χ2=7.657，P<0.05)，生存曲線見圖1。

圖1 2組治療后2年生存曲線分析

2.6 2組毒副作用發(fā)生率比較

觀察組血小板減少癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，見表5。

3 討論

奧希替尼是不可逆的第三代EGFR絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可與腫瘤胞內(nèi)C797不可逆的共價結(jié)合，并可競爭性結(jié)合EGFR基因位點，抑制絡(luò)氨酸激酶磷酸化，并激活EGFR靶點，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，進而可起到抑制腫瘤細胞增殖的作用[6-7]。本研究結(jié)果顯示，觀察組疾病控制率高于對照組，說明奧希替尼可抑制腫瘤增殖，與Corte C M D等[8]研究結(jié)果相同。

肺癌患者腫瘤會壓迫肺引起肺不張等，可導(dǎo)致通氣功能受限，而肺癌旁健康肺組織代償會增加肺通氣量導(dǎo)致通氣/血流比例失衡[9]。另外，肺癌細胞可經(jīng)血流轉(zhuǎn)移，阻塞小血管，導(dǎo)致患者出現(xiàn)肺通氣功能障礙[10-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，奧希替尼治療可改善患者肺功能，其原因在于該藥物治療可抑制腫瘤增殖，減輕對肺組織的壓迫，進而可增加肺容量，改善肺通氣功能。另外，本研究對患者化療期間毒副作用發(fā)生情況進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)相比于鉑類藥物，奧希替尼治療可明顯降低血小板減少癥的發(fā)生率，這主要與鉑類藥物的骨髓抑制作用有關(guān)[13]。

不良反應(yīng)例數(shù)0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度ZP血小板減少癥 觀察組4181312624.7160.030 對照組42381875消化道反應(yīng) 觀察組4110611860.6910.406 對照組421281093肝、腎損傷 觀察組4181312620.7030.402 對照組427101573間質(zhì)性肺炎 觀察組4191710501.0920.296 對照組428141181

惡性腫瘤多是通過血液傳播轉(zhuǎn)移到身體的其他器官，而腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因[14-15]。CTC指外周血中的腫瘤細胞，多是自發(fā)或因診療操作等原因從腫瘤病灶脫落，大部分CTC會被外周血中吞噬細胞吞噬，但仍存在少數(shù)CTC逃脫機體免疫屏障，進一步發(fā)展為腫瘤轉(zhuǎn)移灶，增加惡性腫瘤患者死亡風險[16]。奧希替尼可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌，并中斷腫瘤細胞的信號傳導(dǎo)，就能阻礙腫瘤細胞生長，縮小腫瘤體積，控制腫瘤轉(zhuǎn)移，延長患者的生存時間[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后1年生存率高于對照組，外周血CTC值及VEGF、CA125水平低于對照組，說明奧希替尼可改善EGFR突變陽性NSCLC患者預(yù)后，該藥物治療能提高患者生存率可能與其可抑制CTC入血，而降低轉(zhuǎn)移風險有關(guān)。另外，本研究結(jié)果顯示，給予奧希替尼治療的觀察組生活質(zhì)量評分優(yōu)于給予鉑類藥物治療的對照組，說明奧希替尼治療EGFR突變陽性NSCLC，可起到改善患者生活質(zhì)量的作用，這主要與該藥物治療可改善患者肺功能，并能降低毒副作用發(fā)生率有關(guān)。

綜上所述，奧希替尼治療EGFR突變陽性NSCLC的療效較好，可減少外周血CTC，抑制VEGF、CA125表達，并能降低毒副作用，改善患者生活質(zhì)量。