張 莉 陳文娜 劉 曄

在全球癌癥發(fā)生率和死亡率排名中，結(jié)腸癌(colon cancer，CC)分別排名第三和第四[1]。每年有超過一百萬的新結(jié)腸癌病例，每年約有700,000人死于結(jié)腸癌[2]。對于早期結(jié)腸癌患者來說，大多數(shù)患者預(yù)后較好，其中五年總生存率可達80%～90%[3]。但是，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，生存率也極低[4]。血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)協(xié)同作用于腫瘤血管的生成[5]。血管新生對于組織損傷的愈合和癌癥的生長至關(guān)重要，包括結(jié)腸癌在內(nèi)的腫瘤釋放出VEGF，刺激腫瘤生長，提供氧氣和養(yǎng)分[6]。糖類抗原 199(CA19-9)作為糖鏈抗原，CA19-9是用于有癥狀患者的胰腺癌診斷和監(jiān)測胰腺腺癌患者治療的最常用且驗證最好的血清腫瘤標(biāo)志物[7]。CA 19-9通常由正常人的胰腺和膽管細(xì)胞以及胃、結(jié)腸、子宮內(nèi)膜和唾液上皮細(xì)胞合成，在多種惡性腫瘤中的含量明顯升高[8]。但是關(guān)于CC和Ang-2、VEGF、CA19-9表達水平的相關(guān)機制尚不清楚。本研究通過檢測血清Ang-2、VEGF、CA19-9在CC中的表達水平，探討Ang-2、CA19-9、VEGF表達水平在CC中的臨床價值分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年8月至2020年8月于本院就診的87例CC患者作為研究對象，其中男性55例，女性32例。平均年齡(60.65±8.23)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為結(jié)腸癌[9]；②臨床資料完整；③患者已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并重要臟器疾?。虎叟R床資料不全患者。同時選取 80例同期到我院體檢為健康者作為對照組，男性43 例、女性37例，平均年齡(58.65±7.67)歲，兩組的臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平檢測

取入組對象靜脈血5 ml，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)(購自上海紀(jì)寧生物制劑公司)測定Ang-2和VEGF水平；采用瑞士羅氏Cobase 411全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測CA19-9水平。結(jié)果判讀：Ang-2≥15.3 pg/ml定為陽性，VEGF≥247.5 pg/ml定為陽性，CA19-9≥38.1 U/ml定為陽性，是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以影像學(xué)表現(xiàn)及結(jié)腸鏡下取材后病理檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 資料收集

收集患者性別、年齡、分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、美國癌癥協(xié)會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期[10]等臨床資料。

1.4 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比較

兩組血清比較，研究組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9 的水平顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清Ang-2、VEGF、CA19-9水平比較

2.2 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表達水平比較

兩組患者血清比較，Ⅲ、Ⅳ期血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于Ⅰ、Ⅱ期組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同TNM分期患者中表達水平比較

2.3 Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度結(jié)腸癌中的表達水平比較

兩組患者血清比較，低分化組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于高中化組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 血清Ang-2、VEGF、CA19-9在不同分化程度結(jié)腸癌中的表達水平比較

2.4 Ang-2、VEGF、CA19-9在結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的表達水平比較

兩組患者血清比較，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清中Ang-2、VEGF、CA19-9的水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 Ang-2、VEGF、CA19-9在結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組中的表達水平比較

2.5 Ang-2、VEGF、CA19-9在結(jié)腸癌中表達的相關(guān)性

觀察 Ang-2、VEGF、CA19-9之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示，Ang-2與VEGF、CA19-9均呈正相關(guān)(γ=0.217，γ=0.224，P均<0.05)；VEGF與Ang-2 、CA19-9均呈正相關(guān)(γ=0.243，γ=0.265，P均<0.05)。

3 討論

結(jié)腸癌作為消化道常見的惡性腫瘤，結(jié)腸癌在中國的發(fā)病率一直處于上升趨勢[11]。其中血管生成在腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移的過程中參與重要作用[12]。在大多數(shù)情況下，結(jié)腸癌發(fā)展初期通常不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀[13]。盡管關(guān)于結(jié)腸癌的診斷和治療方面均有所改進和進步，但全球因結(jié)腸癌死亡人數(shù)仍居高不下[14]。手術(shù)切除是結(jié)腸癌治療的主要手段，但大多數(shù)患者診斷時已出現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致手術(shù)無效。由于結(jié)腸癌患者容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象，患者的5年生存率并沒有得到明顯改善[15]。因此，探索結(jié)腸癌的早期診斷的生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)非常重要。

由先前存在的脈管系統(tǒng)形成新血管的過程，被稱為血管生成，是大多數(shù)腫瘤特別是實體瘤發(fā)展的關(guān)鍵過程[16]。新形成的血管負(fù)責(zé)為不斷增長的腫瘤塊提供氧氣和營養(yǎng)，并為癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供途徑[17]。VEGF作為血管生成中主要的調(diào)節(jié)劑，具有將內(nèi)皮細(xì)胞募集到缺氧部位并刺激細(xì)胞增殖，從而促進血管分化的能力[18]。VEGF的表達與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為密切相關(guān)，其在結(jié)腸癌組織中的過表達與患者的預(yù)后不良相關(guān)[19]。因此，VEGF受體抑制劑可被用于阻止腫瘤細(xì)胞的生長以及血管的形成[20]。本研究發(fā)現(xiàn)CC組血清中VEGF的水平顯著高于對照組，Ⅲ、Ⅳ期血清中VEGF的水平顯著高于Ⅰ、Ⅱ期組。低分化組血清中VEGF的水平顯著高于高中化組，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清中VEGF的水平顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，說明了VEGF與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，與目前的研究一致。

Ang-2是促血管生成的細(xì)胞因子，可維持血管生成并限制抗腫瘤免疫反應(yīng)[21]。有研究稱抑制Ang-2與VEGF 的結(jié)合可以增強抗腫瘤免疫反應(yīng)[22]。此外，還有研究表示Ang-2可能在腸癌的發(fā)生中作為致癌基因發(fā)揮關(guān)鍵作用，可為腫瘤的發(fā)展作生物學(xué)指標(biāo)[23]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)CC組血清中Ang-2的水平顯著高于對照組，Ⅲ、Ⅳ期、低分化組、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組血清中Ang-2的水平高于Ⅰ、Ⅱ期組、高中化組、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。說明了Ang-2與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，與目前的研究一致。

CA19-9是一種癌癥抗原，有研究稱CA19-9在結(jié)直腸癌中的血清濃度升高，可作為腫瘤標(biāo)志物[24]。本研究發(fā)現(xiàn)CC組血清中CA19-9的水平顯著高于對照組，CA19-9水平與結(jié)腸癌TNM分期、腫瘤惡性程度以及淋巴轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，說明了CA19-9與結(jié)腸癌病情程度密切相關(guān)，在目前的研究基礎(chǔ)上進一步擴展的關(guān)于CA19-9與結(jié)腸癌的聯(lián)系，但是相關(guān)研究還不充分，需要進一步研究驗證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了血清Ang-2、VEGF、CA19-9 在CC上的異常表達，并與疾病的發(fā)生發(fā)展以及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，為今后CC相關(guān)臨床研究提供了一定的數(shù)據(jù)參考。但本研究存在一定的局限性，包括樣本量少以及單一中心，在今后的研究中需要進一步完善。