羅丹，孔為民，陳姝寧，張珩

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006)

子宮內(nèi)膜癌是全球第六大常見(jiàn)癌癥，其發(fā)病率隨著肥胖的流行而上升[1]。2018年全球子宮內(nèi)膜癌新發(fā)病例超過(guò)38萬(wàn)，死亡病例超過(guò)8.9萬(wàn)[2]。子宮內(nèi)膜癌是與肥胖關(guān)系最密切的女性惡性腫瘤，其中主要與肥胖有關(guān)的病理類型是Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(即子宮內(nèi)膜樣腺癌)。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)調(diào)查結(jié)果顯示，57%的子宮內(nèi)膜癌與肥胖有關(guān)，且體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈正相關(guān)[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，子宮內(nèi)膜癌患者的死亡率與BMI密切相關(guān)，BMI每增加10%，子宮內(nèi)膜癌患者全因死亡率升高9.2%[4]。大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明，與肥胖和激素有關(guān)的危險(xiǎn)因素網(wǎng)絡(luò)較為復(fù)雜，可能在子宮內(nèi)膜癌的整個(gè)組織學(xué)和臨床表現(xiàn)中發(fā)揮重要作用[5]。子宮內(nèi)膜樣腺癌是子宮內(nèi)膜癌常見(jiàn)的病理類型，國(guó)內(nèi)缺乏肥胖及糖脂代謝異常與子宮內(nèi)膜樣腺癌的研究，且研究結(jié)果不一致。本研究旨在分析高脂血癥、肥胖以及血糖升高對(duì)子宮內(nèi)膜樣腺癌常見(jiàn)臨床病理學(xué)特征的影響，以為研究糖脂代謝在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用以及通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝改善子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2011年1月至2019年8月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科收治的127例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的臨床資料，年齡26～76歲，平均(53±10)歲。

參照中國(guó)成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[6]將患者分為高脂血癥組和非高脂血癥組。依據(jù)肥胖癥基層診療指南[7]將患者分為非肥胖組(BMI<28.0 kg/m2)和肥胖組(BMI≥28.0 kg/m2)。根據(jù)患者血糖水平分為血糖升高組(包括確診糖尿病以及空腹血糖≥6.1 mmol/L的患者)和血糖正常組。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次發(fā)現(xiàn)的子宮內(nèi)膜癌，根據(jù)《中國(guó)婦科惡性腫瘤臨床實(shí)踐指南》[8]行規(guī)范手術(shù)治療患者；②術(shù)后病理顯示為子宮內(nèi)膜樣腺癌；③術(shù)前、術(shù)后臨床病理等資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往患有其他惡性腫瘤者；②術(shù)前曾進(jìn)行孕激素治療者；③復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜樣腺癌。

1.3方法 記錄并統(tǒng)計(jì)患者的相關(guān)臨床資料，如年齡、BMI、血糖、血脂，并根據(jù)2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟指南[9]判斷子宮內(nèi)膜癌病理分期，包括肌層浸潤(rùn)深度、脈管癌栓浸潤(rùn)、淋巴結(jié)浸潤(rùn)情況。

2 結(jié) 果

2.1子宮內(nèi)膜樣腺癌患者肥胖和糖脂代謝異常的發(fā)生率 127例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中非肥胖患者86例(67.7%)，肥胖患者41例(23.3%)；40例(31.5%)患者合并高脂血癥，87例(68.5%)患者血脂正常；血糖升高患者57例(44.9%)，血糖正常70例(55.1%)。

2.2肥胖與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 非肥胖組與肥胖組子宮內(nèi)膜樣腺癌病理分期分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肥胖組肌層浸潤(rùn)深度≥1/2的患者占比低于非肥胖組(P<0.05)。兩組組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓浸潤(rùn)占比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3高脂血癥與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 高脂血癥和非高脂血癥組子宮內(nèi)膜樣腺癌病理分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓浸潤(rùn)、肌層浸潤(rùn)深度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 肥胖與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

表2 高脂血癥與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

2.4血糖升高與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 血糖升高組子宮內(nèi)膜樣腺癌肌層浸潤(rùn)深度≥1/2的患者占比高于血糖正常組(P<0.05)，兩組病理分期、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管癌栓浸潤(rùn)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 血糖升高與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征分析 [例(%)]

3 討 論

作為女性常見(jiàn)惡性腫瘤之一，子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。根據(jù)組織學(xué)分類，可將子宮內(nèi)膜癌分為雌激素依賴性(Ⅰ型)與非雌激素依賴性(Ⅱ型)。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌患者常合并代謝性疾病，包括肥胖以及糖脂代謝異常等。本研究納入患者均為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，肥胖及糖脂代謝異常的發(fā)生率較高。美國(guó)約57%的子宮內(nèi)膜癌由超重和肥胖引發(fā)[10]。本研究調(diào)查發(fā)現(xiàn)，127例子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中肥胖患者占23.3%，高脂血癥占31.5%，血糖升高占44.9%。與健康女性相比，子宮內(nèi)膜癌幸存者癌癥診斷后第1年的2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[11]。另有研究表明，子宮內(nèi)膜樣腺癌患者代謝綜合征的發(fā)生率較高[12]，本研究結(jié)果與其相符。因此，對(duì)于出現(xiàn)月經(jīng)不調(diào)或絕經(jīng)后陰道出血等臨床癥狀的肥胖以及糖脂代謝異常人群，應(yīng)及時(shí)就診，此外需提高公眾對(duì)肥胖和子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的認(rèn)識(shí)，除公共衛(wèi)生教育外，還應(yīng)提高臨床醫(yī)師的宣教意識(shí)，不能忽視子宮內(nèi)膜癌患者的肥胖及糖脂代謝異常。

肥胖是子宮內(nèi)膜癌的已知危險(xiǎn)因素，肥胖人群的子宮內(nèi)膜癌患病率較非肥胖人群高2～5倍[13]。肥胖與腫瘤發(fā)生以及癌癥相關(guān)死亡密不可分[14]。此外，肌層浸潤(rùn)深度是子宮內(nèi)膜樣腺癌病理分期的指標(biāo)之一[15]。本研究結(jié)果顯示，肥胖子宮內(nèi)膜腺癌肌層浸潤(rùn)深度≥1/2患者較非肥胖組少。

隨著健康知識(shí)的普及以及健康宣教的開(kāi)展，人們對(duì)自身健康更加重視，肥胖患者往往更重視癌癥等肥胖相關(guān)疾病的篩查及管理，使早期確診子宮內(nèi)膜癌成為可能，這可能是肥胖子宮內(nèi)膜癌患者肌層浸潤(rùn)深度較淺的原因之一。另有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與非肥胖子宮內(nèi)膜癌患者的分子生物學(xué)改變明顯不同，如基因變化和代謝改變[16]。Crosbie等[17]研究發(fā)現(xiàn)，早期Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌患者的BMI增加與較低侵襲性組織學(xué)表型相關(guān)，本研究結(jié)果與其相符。對(duì)接受手術(shù)治療子宮內(nèi)膜癌患者的研究均顯示，BMI對(duì)癌癥特異性生存沒(méi)有影響[18-19]。近年來(lái)，評(píng)估BMI與其他癌癥類型治療結(jié)果之間關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，BMI升高并不是不利預(yù)后的判斷指標(biāo)[20]。但需要注意的是，相同BMI個(gè)體的身體成分構(gòu)成存在差異，如肌肉組織質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量和皮下脂肪質(zhì)量。因此，從分子生物學(xué)角度研究肥胖在子宮內(nèi)膜癌發(fā)展中的作用至關(guān)重要。

血脂代謝異常與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[21]。有研究指出，他汀類藥物有利于子宮內(nèi)膜癌患者的生存結(jié)局[22]。降低膽固醇和全身抗炎作用可能是他汀類藥物降低癌癥發(fā)病率和死亡率的機(jī)制。但本研究結(jié)果顯示，高脂血癥與子宮內(nèi)膜樣腺癌病理特征無(wú)關(guān)?？梢?jiàn)，有關(guān)血脂以及血脂代謝異常在子宮內(nèi)膜癌發(fā)展中的作用有待進(jìn)一步研究。

Krzes＇lak等[23]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌中O-GlcNAc糖基轉(zhuǎn)移酶和腦膜瘤表達(dá)抗原5的信使RNA表達(dá)水平均隨組織學(xué)分級(jí)的升高而增加，且與較深的子宮肌層浸潤(rùn)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，血糖升高與深肌層受侵相關(guān)。由此可見(jiàn)，血糖升高可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜樣腺癌患者較高侵襲性的組織學(xué)表型。胰島素抵抗被認(rèn)為是肥胖、高血糖和癌變關(guān)系中最重要的機(jī)制。據(jù)報(bào)道，慢性高胰島素血癥與各種類型癌癥的發(fā)生相關(guān)，包括子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等[24]。葡萄糖是腫瘤細(xì)胞代謝必不可少的物質(zhì)，葡萄糖代謝關(guān)鍵調(diào)控因子的突變、擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。與低葡萄糖(1 mmol/L)培養(yǎng)條件下相比，生理水平(5 mmol/L)和高水平葡萄糖(25 mmol/L)培養(yǎng)條件下子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系(ECC-1，Ishikawa)的克隆原性和黏附性更強(qiáng)，且AMP活化的蛋白激酶磷酸化水平較低[25]，表明高于生理水平的葡萄糖水平可能會(huì)抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的AMP活化的蛋白激酶活性，這通常與合成代謝的增加有關(guān)。因此，長(zhǎng)期暴露于高水平的葡萄糖可能有助于促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的多種致癌信號(hào)通路的持續(xù)激活[26]，但上述因素在體內(nèi)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中的具體作用機(jī)制目前尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。本研究存在納入樣本量有限等不足，研究結(jié)論仍需要進(jìn)一步臨床研究的驗(yàn)證。

綜上所述，在子宮內(nèi)膜樣腺癌患者中，肥胖、高血糖、高血脂的發(fā)生率較高。肥胖、糖代謝異常與子宮內(nèi)膜樣腺癌肌層浸潤(rùn)深度有關(guān)，其中肥胖患者以淺肌層受累為主，糖代謝異?；颊咭陨罴咏?rùn)更常見(jiàn)，并可能影響患者預(yù)后。