王天雨，唐旭東

(廣東醫(yī)科大學(xué)a.生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所，b.抗腫瘤活性物質(zhì)研發(fā)協(xié)同創(chuàng)新中心，廣東 湛江 524023)

肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因(占癌癥總死亡數(shù)的18.4%)，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占全部原發(fā)性肺癌的85%～90%[1]。長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)的異常表達(dá)是多種人類癌癥的關(guān)鍵惡性表型，如肝細(xì)胞癌[2]、肺癌[3]和乳腺癌[4]。有證據(jù)表明，lncRNA通過調(diào)節(jié)染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄、剪接和翻譯，調(diào)控各種疾病的發(fā)生和發(fā)展，特別是腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[5]。許多證據(jù)表明，lncRNA參與了NSCLC的發(fā)展[6]，在調(diào)節(jié)NSCLC的細(xì)胞過程中發(fā)揮多種功能，如促進(jìn)細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、遷移、侵襲和誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化[7-9]。而NSCLC的發(fā)生發(fā)展涉及多條信號通路，其中磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB/Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路是目前NSCLC中最重要的調(diào)節(jié)通路之一，其通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖、侵襲、遷移，調(diào)節(jié)腫瘤血管生成等影響NSCLC的發(fā)展[10-12]。現(xiàn)就PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)控lncRNA影響NSCLC發(fā)展的相關(guān)機(jī)制予以綜述，以進(jìn)一步了解NSCLC的發(fā)病機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)。

1 lncRNA與PI3K/Akt/mTOR信號通路的概述

1.1lncRNA lncRNA是一組長度超過200個(gè)核苷酸的非蛋白質(zhì)編碼RNA[13]，最初被視為“轉(zhuǎn)錄噪聲”的lncRNA被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄和翻譯，通過多種機(jī)制在多種生物過程中編碼基因。研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)失調(diào)的lncRNA能夠作為腫瘤的促癌和抑癌因子，從而調(diào)控腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程[14]。如lncRNA胸腺生成素反義RNA1在NSCLC患者組織中過表達(dá)，通過調(diào)節(jié)微RNA(microRNA，miRNA/miR)-204-3p/ERBB2軸促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲，并抑制細(xì)胞凋亡[15]；敲低lncRNA X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄本通過觸發(fā)miR-335/超氧化物歧化酶2/活性氧類信號通路介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡來抑制NSCLC細(xì)胞增殖，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[16]。目前，lncRNA在NSCLC中發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍有待探索，但隨著研究的深入，這些難題將逐步解決并在NSCLC的診療中得到應(yīng)用。

1.2PI3K/Akt/mTOR信號通路 PI3K/Akt/mTOR信號通路在腫瘤細(xì)胞的生長和存活中發(fā)揮重要作用，使細(xì)胞能夠抵抗胞外刺激，包括胰島素、胰島素樣生長因子1和表皮生長因子等[17]。PI3K/Akt/mTOR信號通路的失調(diào)能影響NSCLC的發(fā)生發(fā)展。人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN)通過激發(fā)磷酸酶活性，將磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3)去磷酸化生成磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸，阻斷PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活。PTEN基因突變或表達(dá)丟失，促使PIP3在細(xì)胞內(nèi)累積，導(dǎo)致Akt持續(xù)活化，進(jìn)而激活PI3K/Akt/mTOR信號通路[18]。PI3K/Akt/mTOR信號通路能夠調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞代謝、生長、增殖、凋亡，在癌癥的發(fā)展中具有核心作用。

2 PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)lncRNA在NSCLC發(fā)展中的作用機(jī)制

2.1調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡 鞘氨醇激酶1(sphingosine kinase 1，SPHK1)通常在腫瘤組織中過表達(dá)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本(highly up-regulated in 1iver cancer，HULC)可能作為SPHK1的陽性上游調(diào)節(jié)因子，從而激活NSCLC細(xì)胞的PI3K/Akt信號通路[19]。過表達(dá)HULC能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，而經(jīng)SPHK1抑制劑或PI3K/Akt抑制劑處理后這種作用則會降低，這些研究結(jié)果表明lncRNA HULC通過上調(diào)SPHK1的表達(dá)，進(jìn)一步激活其下游的PI3K/Akt信號通路，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡[19]。Feng等[20]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA DEAD/DEAH盒解旋酶11反義RNA 1(DEAD/DEAH box helicase 11 antisense RNA 1，DDX11-AS1)在NSCLC組織和細(xì)胞系中表達(dá)增加，敲減DDX11-AS1能夠抑制NSCLC細(xì)胞增殖，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡，表明DDX11-AS1在NSCLC的發(fā)展過程中可能是一個(gè)促癌基因；抑制DDX11-AS1導(dǎo)致磷酸化Akt水平降低，而加入LY294002能恢復(fù)DDX11-AS1過表達(dá)對磷酸化Akt的促進(jìn)作用，表明DDX11-AS1能夠激活PI3K/Akt通路，通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路促進(jìn)NSCLC的發(fā)生。lncRNA心臟和神經(jīng)嵴衍生物表達(dá)2-反義RNA 1(heart and neural crest derivatives exp-ressed 2-antisense RNA 1，HAND2-AS1)在NSCLC中表達(dá)下調(diào)，血清HAND2-AS1水平的降低可能有助于NSCLC的診斷和預(yù)后。Gao等[21]的研究表明，過表達(dá)HAND2-AS1能顯著促進(jìn)NSCLC細(xì)胞系NCI-H23和NCI-H522細(xì)胞中PI3K和Akt的磷酸化，而使用PI3K激活劑SC79(10 μmol/L)處理能夠減弱HAND2-AS1過表達(dá)對NSCLC細(xì)胞增殖和凋亡的影響，表明過表達(dá)HAND2-AS1能顯著促進(jìn)PI3K/Akt通路的激活，從而通過靶向PI3K/Akt通路抑制NSCLC細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

可見，lncRNA和PI3K/Akt/mTOR信號通路在NSCLC中均扮演了重要角色，lncRNA的表達(dá)導(dǎo)致PI3K/Akt/mTOR信號通路中某些蛋白的表達(dá)發(fā)生變化，從而調(diào)控PI3K/Akt信號通路的激活和失活，PI3K/Akt/mTOR信號通路對lncRNA的調(diào)控可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、調(diào)控細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白等通路抑制NSCLC細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此lncRNA能夠靶向PI3K/Akt/mTOR信號通路影響NSCLC細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。

2.2調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移 文獻(xiàn)報(bào)道，lncRNA BC200在NSCLC組織中的表達(dá)水平高于周圍正常組織[22]。在NSCLC細(xì)胞中敲減BC200基因，PI3K/Akt信號通路相關(guān)蛋白PI3K、Akt和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3的表達(dá)顯著下調(diào)，從而抑制該信號通路的活化，而敲減BC200基因可顯著抑制NSCLC細(xì)胞的增殖和侵襲，這些變化表明lncRNA BC200可以通過PI3K/Akt信號通路促進(jìn)NSCLC的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。Ji等[23]研究發(fā)現(xiàn)，DUXAP8(double homeobox A pseudogene 8)為假基因來源的lncRNA，在NSCLC組織和細(xì)胞系中的表達(dá)顯著增強(qiáng)，加入抗miR-498的細(xì)胞能恢復(fù)短發(fā)夾DUXAP8對細(xì)胞增殖的抑制作用，減弱對細(xì)胞遷移和侵襲的作用；三重基序蛋白44(tripartite motif-containing 44，TRIM44)是NSCLC的癌基因，miR-498與DUXAP8、TRIM44的3′非翻譯區(qū)均具有各自的結(jié)合位點(diǎn)。機(jī)制研究表明，TRIM44可以調(diào)節(jié)Akt/mTOR通路的進(jìn)程，干擾DUXAP8通過調(diào)節(jié)NSCLC細(xì)胞的miR-498/TRIM44軸抑制Akt/mTOR通路，從而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[23]。在NSCLC組織中，lncRNA DNA損傷激活的非編碼RNA(non-coding RNA-activated by DNA damage，NORAD)的表達(dá)顯著增加，而miR-520a-3p為NORAD的潛在靶點(diǎn)，兩者在NSCLC組織中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[24]。NORAD通過海綿miR-520激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制miR-520或PI3K/Akt/mTOR過表達(dá)可逆轉(zhuǎn)NORAD過表達(dá)對NSCLC細(xì)胞增殖的影響，表明NORAD可能通過miR-520-PI3K/Akt/mTOR通路促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展[25]。

lncRNA 核仁小RNA宿主基因 (small nucleolar RNA host gene，SNHG)12在NSCLC組織和相關(guān)細(xì)胞系中高表達(dá)，Xie和Liu[26]表明，SNHG12可以通過負(fù)調(diào)控miR-101-3p的表達(dá)參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展；此外，通過miR-101-3p抑制劑處理后發(fā)現(xiàn)，沉默miR-101-3p逆轉(zhuǎn)了干擾小SNHG12對NSCLC A549和H1299細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的抑制作用。Mi等[27]報(bào)道，CUL4B在NSCLC組織中增加，并在體外和體內(nèi)均能顯著促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的生長，且過表達(dá)CUL4B可以消除miR-101-3p對NSCLC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。Xie和Liu[26]還證明，A549和H1299細(xì)胞中沉默CUL4B會導(dǎo)致PI3K和Akt的磷酸化水平降低，而miR-101-3p抑制劑可以逆轉(zhuǎn)這種反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了SNHG12通過調(diào)節(jié)miR-101-3p抑制CUL4B介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路在NSCLC細(xì)胞的發(fā)育和進(jìn)展中的作用。肺腺癌是一種最常見的NSCLC。TP73反義RNA 1(TP73 antisense RNA 1，TP73-AS1)是一種位于染色體1p36上的lncRNA，在肺腺癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，對肺腺癌的預(yù)后有重要意義。TP73-AS1沉默導(dǎo)致A549和HCC827細(xì)胞在G0/G1期發(fā)生阻滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并抑制肺腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，而上調(diào)TP73-AS1的表達(dá)可刺激肺腺癌細(xì)胞激活PI3K/Akt信號通路，在肺腺癌中發(fā)揮致癌作用[28]。

與正常組織相比，NSCLC組織中l(wèi)ncRNA突觸融合蛋白結(jié)合蛋白5反義RNA 1(syntaxin-binding protein 5-antisense RNA 1，STXBP5-AS1)表達(dá)水平較低，STXBP5-AS1的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，可以延緩NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，可能通過抑制PI3K/Akt信號通路導(dǎo)致STXBP5的表達(dá)減少，從而抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[29]。轉(zhuǎn)錄因子T-同源盒基因5反義RNA 1(T-box transcription factor 5 antisense RNA 1，TBX5-AS1)是一種新型的腫瘤相關(guān)lncRNA，Qu等[30]發(fā)現(xiàn)，TBX5-AS1過表達(dá)能抑制細(xì)胞的存活、集落形成、遷移和侵襲，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡；且過表達(dá)TBX5-AS1還可使PI3K/Akt信號通路失活，通過抑制PI3K/Akt通路的激活實(shí)現(xiàn)對NSCLC細(xì)胞侵襲性表型的抑制。lncRNA母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)在NSCLC細(xì)胞系中表達(dá)下調(diào)，miR-21-5p是NSCLC的癌基因，過表達(dá)MEG3能夠顯著抑制miR-21-5p的表達(dá)。PTEN是miR-21-5p的直接靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)miR-21-5p可以抑制PTEN的表達(dá)，而MEG3作為腫瘤抑制因子，可增強(qiáng)PTEN的表達(dá)并抑制NSCLC細(xì)胞中的PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[31]。由于MEG3可以作為miR-21-5p海綿抑制H1299細(xì)胞的遷移和侵襲，可以部分通過PI3K/Akt信號通路增強(qiáng)PTEN的表達(dá)，進(jìn)一步表明MEG3部分通過調(diào)控miR-21-5p/PTEN軸和PI3K/Akt信號通路，抑制NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲[31]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA WT1-AS在NSCLC組織中下調(diào)，WT1-AS在NSCLC中作為一種抑癌基因發(fā)揮作用；對其調(diào)控機(jī)制進(jìn)一步研究表明，WT1-AS通過誘導(dǎo)miR-494-3p上調(diào)靶基因PTEN的表達(dá)，從而使NSCLC的PI3K/Akt信號通路失活，可見WT1-AS能夠通過下調(diào)miR-494-3p抑制NSCLC細(xì)胞的遷移、侵襲，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[32]。

PI3K/Akt通路是肺癌發(fā)生發(fā)展的重要驅(qū)動因素，而肺癌細(xì)胞的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移是造成肺癌患者死亡的主要因素之一。這些研究均表明，不同的lncRNA可以分別作為癌基因或抑癌基因，通過PI3K/Akt/mTOR信號通路對NSCLC細(xì)胞系發(fā)揮不同的作用，通過調(diào)節(jié)該信號通路相關(guān)蛋白的磷酸化影響通路活性，從而調(diào)控NSCLC細(xì)胞的侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移，在NSCLC的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.3影響細(xì)胞耐藥 目前外科手術(shù)仍是NSCLC的首選和最主要的治療方式，也是唯一能治愈肺癌的方法。雖然藥物分子的靶向治療為NSCLC患者帶來了新希望，但大部分患者不可避免地出現(xiàn)獲得性耐藥性復(fù)發(fā)，導(dǎo)致治療失敗，因此探索NSCLC的耐藥分子機(jī)制將有助于更好地提高靶向藥物治療的療效，在臨床治療上具有重要意義。

2.3.1吉非替尼耐藥影響 LINC00665(long intergenic non-coding RNA 00665)是一種新型基因間lncRNA，在肺腺癌組織中過表達(dá)。Liu等[33]報(bào)道在吉非替尼存在的情況下，敲減LINC00665能顯著減少PC9吉非替尼耐藥(PC9 gefitinib-resistance，PC9GR)細(xì)胞的集落形成，增加PC9GR細(xì)胞凋亡，LINC00665通過在體外和體內(nèi)激活表皮生長因子受體介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)對吉非替尼獲得性耐藥。LINC00665與PC9GR中zeste基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)發(fā)生特異性相互作用，而EZH2是多梳抑制復(fù)合物2的重要組成部分，通過調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路在NSCLC中發(fā)揮作用。由于抑制EZH2后磷酸化Akt的表達(dá)顯著減少，且敲減LINC00665導(dǎo)致EZH2和非活性PI3K/Akt信號通路減少，表明LINC00665能夠通過募集EZH2和激活PI3K/Akt信號通路誘導(dǎo)NSCLC對吉非替尼獲得性耐藥[33]。lncRNA LOC554202位于人類第9號染色體，其在PC9GR、HCC827GR細(xì)胞中的表達(dá)水平顯著高于對吉非替尼敏感的PC9和HCC827細(xì)胞。Ras p21蛋白活化子1(Ras p21 protein activator 1，RASA1)和抑癌基因缺氧誘導(dǎo)因子1抑制因子(factor inhibiting hypoxia-inducible factor-1，F(xiàn)IH-1)是miR-31的直接靶點(diǎn)，而miR-31由lncRNA LOC554202轉(zhuǎn)錄而來，且lncRNA LOC554202可以正向調(diào)控NSCLC細(xì)胞中miR-31的表達(dá)，miR-31負(fù)向調(diào)控RASA1和FIH-1的表達(dá)。轉(zhuǎn)染miR-31的PC9細(xì)胞中磷酸化Akt的表達(dá)水平顯著升高，而敲減miR-31，使PC9GR細(xì)胞對吉非替尼敏感性增高，表明在NSCLC中miR-31的上調(diào)可能通過直接靶向RASA1和FIH-1調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路導(dǎo)致吉非替尼獲得性耐藥[34]。

2.3.2紫杉醇耐藥影響 lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄體1(nuclear enriched abundant transcript 1，NEAT1)是一種新型lncRNA，Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)，將A549細(xì)胞暴露于高濃度紫杉醇建立A549/紫杉醇耐藥細(xì)胞系，NEAT1在NSCLC和A549/紫杉醇耐藥細(xì)胞系中的表達(dá)水平高于BEAS-2B細(xì)胞系，表明NEAT1能促進(jìn)NSCLC細(xì)胞對紫杉醇耐藥；此外，NEAT1與Akt/mTOR信號通路激活有關(guān)，在紫杉醇耐藥的NSCLC細(xì)胞系中，NEAT1表達(dá)上調(diào)可能通過激活A(yù)kt/mTOR信號通路起分子介導(dǎo)作用，從而在紫杉醇耐藥中發(fā)揮重要作用。Zang等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在NEAT1敲除的A549/紫杉醇細(xì)胞中，低劑量或高劑量的紫草素均能顯著抑制細(xì)胞生長并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，磷酸化Akt表達(dá)減少，表明NEAT1和Akt信號的下調(diào)與紫草素抗紫杉醇耐藥的NSCLC有關(guān)，紫草素可以通過下調(diào)NEAT1和Akt信號水平誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制紫杉醇耐藥的NSCLC生長。

2.3.3順鉑耐藥影響 研究表明，lncRNA SNHG7在NSCLC組織中高表達(dá)，且在對順鉑耐藥患者中的表達(dá)水平高于對順鉑敏感的患者，能促進(jìn)NSCLC的發(fā)生發(fā)展；其中，腫瘤的耐藥性與耐藥基因多藥耐藥基因1、乳腺癌耐藥蛋白和PI3K/Akt/mTOR信號通路有關(guān)，SNHG7通過PI3K/Akt信號通路上調(diào)多藥耐藥基因1和乳腺癌耐藥蛋白的表達(dá)，從而誘導(dǎo)NSCLC對順鉑產(chǎn)生耐藥性[37]。

獲得性耐藥由多種因素介導(dǎo)產(chǎn)生，目前研究表明，lncRNA與PI3K/Akt信號通路的相互作用可以調(diào)控NSCLC的耐藥機(jī)制[37]。綜上所述，lncRNA在NSCLC耐藥細(xì)胞系和敏感細(xì)胞系的表達(dá)差異顯著，lncRNA的表達(dá)能夠?qū)?xì)胞的耐藥產(chǎn)生影響，且可以通過調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。因此，研究探索PI3K/Akt/mTOR信號通路的抑制劑將為NSCLC耐藥患者提供更多的臨床治療策略。

3 PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)lncRNA在NSCLC診斷中的應(yīng)用

通過大量的生物信息學(xué)分析表明，表達(dá)失調(diào)的lncRNA廣泛參與了惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制，且與信使RNA相比，lncRNA的表達(dá)在細(xì)胞、組織中更具特異性。目前，已有研究證明一些lncRNA具有作為肺癌診斷和治療的新型生物標(biāo)志物和靶標(biāo)的潛力[38]。

一項(xiàng)研究表明，SFTA1P(surfactant associated 1 pseudogene)是一種源于假基因的lncRNA，可以調(diào)控PI3K/Akt信號通路；SFTA1P與NSCLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，作為一種保護(hù)性因子，可成為NSCLC早期診斷的生物標(biāo)志物，其調(diào)控機(jī)制可能與其負(fù)向調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號通路，調(diào)控細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖相關(guān)，從而在NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮抑制作用[39]。肌聯(lián)蛋白反義RNA 1(titin antisense RNA 1，TTN-AS1)是一種發(fā)揮促癌功能的lncRNA，在肺腺癌中表達(dá)上調(diào)。PTEN是腫瘤抑制基因，可以抑制PIP3介導(dǎo)Akt的磷酸化。Luo和Liu[40]報(bào)道，TTN-AS1在肺腺癌細(xì)胞中通過調(diào)控PTEN的表達(dá)激活PI3K/Akt通路。沉默TTN-AS1基因能促進(jìn)PTEN蛋白的表達(dá)，而對其信使RNA水平?jīng)]有影響，表明TTN-AS1通過翻譯或翻譯后機(jī)制調(diào)控PTEN的表達(dá)。另有研究表明，一些蛋白質(zhì)(如MAGI2)可能與未磷酸化的PTEN結(jié)合，從而提高PTEN的穩(wěn)定性[41]。由于抑制TTN-AS1的表達(dá)，PTEN總水平升高，磷酸化PTEN水平降低，MAGI2和PTEN之間的相互作用增強(qiáng)，TTN-AS1通過促進(jìn)PTEN的磷酸化抑制PTEN-MAGI2相互作用來限制PTEN在肺腺癌中的表達(dá)，而未磷酸化的PTEN更有可能與MAGI2結(jié)合，因此TTN-AS1通過降低PTEN的穩(wěn)定性激活PI3K/Akt通路，在肺腺癌中發(fā)揮癌前基因的作用，為肺腺癌的治療提供新途徑[40]。NSCLC的發(fā)展過程中包含許多復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制(表1)，而lncRNA在NSCLC的其他作用及其與PI3K/Akt/mTOR信號通路的更多聯(lián)系在NSCLC中還有待探索和研究。

表1 PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)lncRNA促進(jìn)NSCLC發(fā)展的研究

續(xù)表1

4 小 結(jié)

NSCLC的發(fā)展過程涉及多條信號通路，其中PI3K/Akt/mTOR信號通路是影響NSCLC發(fā)展的關(guān)鍵通路，lncRNA通過影響PI3K/Akt/mTOR信號通路中一些蛋白的表達(dá)調(diào)控NSCLC細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥，從而影響NSCLC的發(fā)展。但目前部分lncRNA在NSCLC中調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路的確切分子機(jī)制尚不完全清楚，如TP73-AS1在肺腺癌中調(diào)控PI3K/Akt通路的詳細(xì)機(jī)制需要進(jìn)一步探究，以為患者的治療和預(yù)后提供合理性支持。且在研究機(jī)制過程中關(guān)注的細(xì)胞系比較單一，不能充分顯示對NSCLC的影響，如在探究NEAT1通過激活A(yù)kt/mTOR信號通路介導(dǎo)NSCLC紫杉醇耐藥中，只關(guān)注NSCLC的A549細(xì)胞系，使得實(shí)驗(yàn)結(jié)論不夠充分，因此NEAT1在誘導(dǎo)NSCLC紫杉醇耐藥中的具體作用還有待進(jìn)一步研究。目前，PI3K/Akt/mTOR信號通路相關(guān)lncRNA在NSCLC的臨床應(yīng)用尚不成熟，深入探究PI3K/Akt/mTOR與lncRNA之間的關(guān)系，對發(fā)現(xiàn)NSCLC的新治療靶點(diǎn)、開發(fā)療效更高的治療方案具有重要意義。