張國城，江洪

(武漢大學人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學心血管病研究所心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

高血壓是全球發(fā)病率較高的慢性病之一，我國成年人高血壓的發(fā)病率約為23.2%[1]。高血壓控制不佳可導致多種靶器官和血管損傷，造成心腦血管意外，嚴重威脅人類健康。除繼發(fā)原因外，原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制主要包括遺傳因素、環(huán)境因素、高鹽攝入、血流動力學異常以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活等。近年研究發(fā)現(xiàn)，自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)失衡也參與了高血壓的發(fā)病，主要表現(xiàn)為交感神經(jīng)活動增強、迷走神經(jīng)活動相對減弱，而交感神經(jīng)不僅支配心臟與脈管系統(tǒng)，也支配免疫系統(tǒng)(脾臟、骨髓等)[2]。此外，高血壓常伴隨全身慢性炎癥狀態(tài)，患者的中樞和外周免疫均被激活[3]。因此，ANS與免疫系統(tǒng)相互影響并在高血壓的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前針對高血壓主要采用藥物治療，但大量難治性高血壓患者對降壓藥物不敏感，因此開發(fā)更安全、有效的高血壓防治策略迫在眉睫?，F(xiàn)就神經(jīng)免疫在高血壓中的研究進展予以綜述。

1 ANS失衡與高血壓

ANS在調(diào)節(jié)血壓中發(fā)揮重要作用，血壓升高首先被頸動脈竇壓力感受器感知，再由竇神經(jīng)上傳至孤束核并經(jīng)負反饋抑制交感神經(jīng)信號傳出，同時影響迷走神經(jīng)背核和疑核，導致迷走神經(jīng)活動增強，從而維持血壓穩(wěn)定。腎素-血管緊張素(angiotensin，Ang)-醛固酮系統(tǒng)激活、炎癥浸潤交感神經(jīng)中樞均可導致交感神經(jīng)活動增強、迷走神經(jīng)反射減弱，進而導致高血壓的進展[3]。

高鹽攝入、肥胖等高血壓危險因素均可造成壓力反射功能障礙，如鹽敏感性高血壓患者鹽敏感性越高，壓力感受器的功能越低，其體內(nèi)迷走神經(jīng)活動減弱[4]。高血壓伴肥胖患者不僅存在壓力感受器損害，還可能伴隨其他感受器(如心肺感受器和化學感受器)損害，而感受器功能降低可導致迷走神經(jīng)傳入活動減弱，對中樞和外周交感神經(jīng)活動的拮抗作用下降，從而使交感神經(jīng)過度激活[5]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠AngⅡ可通過與AngⅡ-1型受體結(jié)合激活蛋白激酶C，從而激活交感神經(jīng)中樞下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經(jīng)元突觸前和突觸后N-甲基-D-天冬氨酸受體，導致交感神經(jīng)傳出活動增強[6]。

腎臟是參與高血壓進展的重要外周器官之一，腎交感神經(jīng)激活可促進腎素分泌，導致腎小管鈉的重吸收增加，加重水鈉潴留[7]。某些慢性和終末期腎病患者腎臟交感神經(jīng)激活、血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平升高，從而誘發(fā)高血壓[8]。此外，腎臟還可通過心腎相互作用影響循環(huán)系統(tǒng)。有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟與心臟的交感神經(jīng)間可能存在“心-腎軸”，近端腎交感神經(jīng)電刺激不僅會導致血壓升高，還會通過激活左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)誘導心房顫動[9]。因此，腎交感神經(jīng)可能是全身交感系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)靶點，干預腎交感神經(jīng)或可成為抵抗性高血壓的一種新型治療方式。

2 免疫系統(tǒng)對高血壓患者ANS的作用

高血壓常伴有全身慢性炎癥狀態(tài)，而炎癥會促進高血壓的進展。炎癥促進高血壓的機制之一即炎癥細胞或炎癥因子通過浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響PVN等中樞自主神經(jīng)核團神經(jīng)元活性，導致外周ANS失衡[3]。

2.1小膠質(zhì)細胞的作用 小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要免疫細胞，來源于胚胎卵黃囊的原始巨噬細胞，可以感受中樞病理狀態(tài)并活化，從而釋放細胞因子調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動。Shen等[10]發(fā)現(xiàn)，皮下輸注AngⅡ或喂食L-N(G)-硝基-L-精氨酸甲酯誘導的高血壓小鼠PVN小膠質(zhì)細胞數(shù)量顯著增加，同時腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β水平升高，而耗竭小膠質(zhì)細胞可顯著降低小鼠血壓、抑制神經(jīng)炎癥，同時降低外周NE和抗利尿激素水平，表明小膠質(zhì)細胞是高血壓神經(jīng)炎癥激活的重要因素，可通過釋放炎癥因子發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞可通過直接上調(diào)神經(jīng)元谷氨酸受體的表達調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性[2]。此外，小膠質(zhì)細胞還可通過“腸-腦軸”影響PVN，皮下輸注AngⅡ誘導的高血壓大鼠表現(xiàn)為小膠質(zhì)細胞激活、腸道菌群紊亂以及腸壁屏障破壞，腦室內(nèi)灌注化學修飾的四環(huán)素-3則可通過抑制小膠質(zhì)細胞活化改善大鼠腸道菌群和腸道生理，從而降低大鼠血壓及交感神經(jīng)活動[11]。以上研究表明，小膠質(zhì)細胞可通過多種途徑激活PVN神經(jīng)元，但具體機制目前仍未明確。未來，抑制小膠質(zhì)細胞活化或誘導其向抑炎作用的M2型巨噬細胞分化可能成為高血壓治療的新策略。

2.2血管周圍巨噬細胞(perivascular macrophages，PVM)的作用 既往研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障功能障礙與中樞炎癥及腦血管疾病相關(guān)，血腦屏障通透性增加可使外周小膠質(zhì)細胞活化分子(如AngⅡ)和促炎細胞因子進入中樞，從而激活PVN，導致外周交感神經(jīng)活動增強[12]。而PVM激活又可增加血腦屏障通透性，使AngⅡ進入中樞與PVM表面的AngⅡ-1型受體結(jié)合，導致PVM產(chǎn)生的超氧化物增加，進一步加重中樞氧化應激損傷，影響高血壓患者血管神經(jīng)調(diào)節(jié)和認知功能，耗竭PVM則可改善高血壓引起的認知功能障礙[13]。Yu等[14]研究發(fā)現(xiàn)，耗竭急性心肌梗死模型大鼠大腦PVM后，大鼠腦脊液前列腺素E2水平、PVN神經(jīng)元興奮性以及血漿NE水平均顯著降低，而腦室內(nèi)的TNF-α和IL-1β水平無顯著變化。另一研究在腦卒中型自發(fā)性高血壓大鼠模型中也有類似發(fā)現(xiàn)[15]，表明PVM可在TNF-α等促炎細胞因子的作用下激活并產(chǎn)生前列腺素E2，進而激活交感神經(jīng)。

2.3細胞因子的作用 高血壓與外周及中樞促炎細胞因子表達上調(diào)有關(guān)，高血壓動物模型自主神經(jīng)中樞PVN以及延髓頭端腹外側(cè)區(qū)的TNF-α、IL-1β、IL-6、CC趨化因子配體2水平均升高，而拮抗這些促炎細胞因子可顯著降低高血壓模型動物血壓[16]。Ho等[17]研究發(fā)現(xiàn)，果糖喂養(yǎng)的高血壓模型大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α也會浸潤孤束核，進而影響一氧化氮合酶信號轉(zhuǎn)導通路，導致一氧化氮合成減少，從而干擾孤束核對血壓的調(diào)節(jié)。穹窿下器官和腦極后區(qū)是大腦感受循環(huán)促炎細胞因子并做出響應的重要腦區(qū)，穹窿下器官和腦極后區(qū)的神經(jīng)可投射至延髓腹外側(cè)區(qū)。研究發(fā)現(xiàn)，將TNF-α或IL-1β直接顯微注射至大鼠穹窿下器官，可導致大鼠平均血壓顯著升高、心率增加、腎交感神經(jīng)活動顯著增強[18]；向大鼠腦極后區(qū)注射TNF-α也有類似作用[19]。此外，IL-17在維持高血壓以及血管功能損傷中也發(fā)揮重要作用[20]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可促進左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)重塑、加重ANS失衡與心電生理不穩(wěn)定性[21]。部分細胞因子也可通過抗炎作用改善高血壓，如轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等細胞產(chǎn)生，可與小膠質(zhì)細胞上的TGF-βⅠ型受體結(jié)合，抑制其活化并誘導小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉(zhuǎn)化，中樞注射TGF-β1可維持神經(jīng)穩(wěn)態(tài)，并顯著降低高血壓小鼠的血壓[22]。因此，細胞因子可通過作用于中樞免疫細胞或直接作用于中樞神經(jīng)核團發(fā)揮作用，是聯(lián)系A(chǔ)NS與免疫系統(tǒng)的重要介質(zhì)，未來可成為診斷高血壓的生物標志物或治療靶點。

3 ANS對高血壓患者機體免疫的作用

交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)纖維高度支配淋巴組織，在淋巴組織中的免疫細胞周圍存在神經(jīng)末梢，且免疫細胞表面表達腎上腺素能和膽堿能受體，因此自主神經(jīng)通過神經(jīng)遞質(zhì)作用于免疫細胞調(diào)節(jié)細胞因子釋放[23]。高血壓狀態(tài)下主要是交感神經(jīng)促炎作用增強而迷走神經(jīng)抑炎作用減弱，但自主神經(jīng)對免疫狀態(tài)的影響與機體狀態(tài)及受體有關(guān)。

3.1交感神經(jīng)的促炎作用 交感神經(jīng)過度激活和NE釋放是高血壓早期免疫系統(tǒng)激活的重要因素。Ganta等[24]發(fā)現(xiàn)，中樞給予AngⅡ可增加大鼠脾腎交感活動，導致IL-1β、IL-6、IL-2和IL-16等炎癥細胞因子水平升高。骨髓交感神經(jīng)張力增加可通過β2腎上腺素能受體促進T細胞在骨髓的存活與歸巢，從而促進炎癥[25]。Santisteban等[26]研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性高血壓大鼠骨髓中的炎癥細胞和促炎細胞因子水平升高，炎癥細胞遷移至PVN可加重神經(jīng)炎癥，而口服米諾環(huán)素則可減輕周圍和中樞炎癥，抑制交感神經(jīng)活動，表明高血壓大鼠骨髓交感神經(jīng)激活可促進炎癥細胞產(chǎn)生，而中樞的炎癥狀態(tài)也會加重交感活化，從而形成惡性循環(huán)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，輸注NE可抑制高血壓小鼠脾臟T淋巴細胞活化，同時減少促炎細胞因子釋放[27]。因此，交感神經(jīng)激活既可促進腎臟和血管的局部炎癥浸潤，也可抑制免疫器官的功能，增加感染的風險，這可能與機體內(nèi)環(huán)境以及作用受體的不同有關(guān)。

3.2迷走神經(jīng)的抗炎作用 2000年，Borovikova等[28]提出了“膽堿能抗炎通路” 的概念，即迷走神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)通過作用于巨噬細胞表面的膽堿能受體抑制巨噬細胞活化、減少炎癥因子(如TNF)釋放，發(fā)揮抗炎作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)病前，激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAchR)可導致大鼠骨髓和脾臟中的CD161a+/CD68+單核巨噬細胞大量增殖，同時IL-6和IL-1β產(chǎn)生增加，進而導致腎臟炎癥浸潤加重[29]。提示煙堿型膽堿能受體的激活具有促炎和抗炎雙重作用，在遺傳性高血壓大鼠體內(nèi)表現(xiàn)為促炎作用，可能與其先天性的免疫狀態(tài)及造血異常有關(guān)。

脾臟是膽堿能抗炎通路中重要的中間器官，由交感神經(jīng)支配，腹腔迷走神經(jīng)激活可導致脾交感神經(jīng)釋放NE，而脾臟中存在一種可以合成分泌Ach的T細胞，NE與該T細胞表面的β2腎上腺素能受體結(jié)合可分泌Ach，導致脾臟中的Ach水平升高，Ach與巨噬細胞表面α7-nAchR結(jié)合，抑制TNF-α的合成和釋放[30]。目前，迷走神經(jīng)與脾神經(jīng)的聯(lián)系方式尚存在爭議，且迷走-脾神經(jīng)途徑激活在高血壓中的作用也存在矛盾。Carnevale等[31]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ刺激可導致小鼠脾交感神經(jīng)激活與NE釋放，從而激活脾臟中的胎盤生長因子，介導血管和腎臟的T細胞浸潤，但切斷頸迷走神經(jīng)或腹腔迷走神經(jīng)后上述作用則消失。此外，脾神經(jīng)熱消融也可改善高血壓、減輕T細胞對主動脈和腎臟等的浸潤[32]。綜上，脾神經(jīng)激活在炎癥中的矛盾作用可能是由于脾神經(jīng)對不同免疫細胞作用途徑不同：α7-nAchR主要分布于巨噬細胞表面，因此脾神經(jīng)激活可通過膽堿能抗炎通路抑制巨噬細胞分泌TNF；而T細胞表面主要表達β2腎上腺素能受體，脾神經(jīng)激活釋放NE可促進T細胞的活化。

4 高血壓的神經(jīng)調(diào)控治療

高血壓時激活的交感神經(jīng)可促進免疫活化及促炎細胞因子的表達，而活化的免疫細胞和促炎細胞因子又可激活中樞交感神經(jīng)核團，從而形成惡性循環(huán)，而針對自主神經(jīng)的調(diào)控治療可抑制交感神經(jīng)、恢復ANS平衡，從而打破這種惡性循環(huán)。目前已應用于臨床以及尚在動物實驗階段的神經(jīng)干預靶點主要包括腎交感神經(jīng)、頸動脈竇、頸動脈體和迷走神經(jīng)，自主神經(jīng)干預治療高血壓的重要研究見表1。

4.1腎去神經(jīng)術(shù)(renal denervation，RDN) RDN已在多種高血壓動物模型中被證實具有抑炎作用[33-35]。RDN可降低AngⅡ輸注誘導的高血壓模型小鼠的血壓，且通過抑制樹突狀細胞功能減輕T細胞活化與血管浸潤以及腎臟損傷[34]。研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)RDN可顯著降低尼古丁輸注誘發(fā)的自發(fā)性高血壓模型大鼠的血壓，該作用是通過抑制CD161a+/CD68+M1型巨噬細胞向腎臟浸潤實現(xiàn)的[35]。因此，RDN可通過抑制固有免疫與適應性免疫起到治療高血壓的作用。目前關(guān)于RDN的臨床研究較多。Krum等[36]于2009年首次進行了基于導管的RDN臨床試驗，即SYMPLICITY HTN-1試驗，該試驗共納入50例難治性高血壓患者，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后患者收縮壓和舒張壓分別平均降低27 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和17 mmHg；SYMPLICITY HTN-2試驗也得出了相似的結(jié)論[37]；SYMPLICITY HTN-3試驗共納入535例抵抗性高血壓患者，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)DN有顯著的降壓效果，但試驗中約39%的患者藥物治療方案發(fā)生了改變，且由于操作者經(jīng)驗不足，僅約6%的患者進行了理想的RDN，這可能對試驗結(jié)果造成一定影響[38]。但此后開展的一系列臨床研究均證明RDN有效[39-41]。同時，臨床研究也表明，RDN可抑制高血壓患者血漿單核細胞活化以及TNF-α等炎癥因子的釋放[42]。目前關(guān)于RDN的研究隨訪時間多在1年內(nèi)，因此RDN降低血壓的遠期有效性和安全性尚無確切臨床證據(jù)證實。

表1 自主神經(jīng)干預治療高血壓的重要研究

4.2頸動脈竇壓力感受器刺激療法(baroreflex activation therapy，BAT) 頸動脈竇功能障礙是高血壓的原因之一。BAT可以增強外周迷走神經(jīng)活動，降低交感神經(jīng)張力。動物實驗顯示，慢性BAT可抑制交感神經(jīng)，治療因高鹽攝入引起的高血壓[43]。Tordoir等[44]研究發(fā)現(xiàn)，17例接受BAT的難治性高血壓患者血壓顯著降低，同時與手術(shù)相關(guān)的不良事件的發(fā)生率也降低。另一項BAT Ⅲ期臨床試驗設置了5個終點，即6個月時的短期療效、12個月時的長期療效、程序安全性、BAT安全性和設備安全性，結(jié)果顯示，短期療效和程序安全性均未達到預期[45]。目前所用的BAT設備Rheos需要通過手術(shù)放置且電池壽命短，故尚未用于抵抗性高血壓的臨床治療；改良后的BAT設備Barostim Neo可顯著降低高血壓患者診室血壓和24 h動態(tài)血壓[46]，但結(jié)論還需未來更多隨機對照研究的驗證。

4.3頸動脈體消融 頸動脈體作為化學感受器，除了可感受缺氧狀態(tài)下血液的變化外，其功能也會受到免疫狀態(tài)的影響。暴露于慢性間歇性缺氧的大鼠頸動脈體中的TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子水平顯著升高，導致其頸動脈體活動增強，交感神經(jīng)傳入增加[51]。動物研究顯示，頸動脈體消融可降低血壓[47]。然而，Narkiewicz等[48]的一項前瞻性研究納入15例抵抗性高血壓患者，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，單側(cè)頸動脈體消融后24 h患者動態(tài)血壓和肌肉交感神經(jīng)活性均無顯著變化。目前關(guān)于頸動脈體消融的研究仍較少，但頸動脈體作為化學感受器對血液氧含量等非常敏感，未來或可用于治療由睡眠呼吸暫停綜合征引起的高血壓。

4.4迷走神經(jīng)刺激 動物研究表明，迷走神經(jīng)刺激可促進ANS再平衡、降低鹽敏感性大鼠血壓、提高長期存活率、改善心臟纖維化[49]。Zhou等[50]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮低水平迷走神經(jīng)刺激可顯著降低射血分數(shù)保留的心力衰竭大鼠的血壓，并通過抑制炎癥細胞對心臟的浸潤改善左心室功能和纖維化。但目前關(guān)于迷走神經(jīng)刺激治療高血壓的臨床研究較少。

5 小 結(jié)

神經(jīng)免疫是高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機制。高血壓時ANS失衡表現(xiàn)為交感神經(jīng)過度激活以及迷走神經(jīng)功能減弱。激活的交感神經(jīng)作用于免疫系統(tǒng)主要表現(xiàn)為促炎作用，而激活的免疫細胞(如小膠質(zhì)細胞)及促炎細胞因子可進一步激活自主神經(jīng)中樞(如PVN)，導致交感神經(jīng)活動增強。目前的降壓治療主要為藥物治療，但仍有許多抵抗性高血壓患者對藥物治療反應不佳，因此打破免疫失衡與ANS失衡這一惡性循環(huán)可為難治性高血壓患者的治療提供新策略。未來，自主神經(jīng)的調(diào)控治療具有廣闊的臨床應用前景，但仍需進一步研究探索其更安全、高效的干預方式。