董思廷 徐怡 馮長(zhǎng)靜 祝因蘇 朱曉梅 王連生

冠 心 ?。╟oronary artery disease，CAD）是 最 常見(jiàn)的心血管疾病，其診斷、治療及對(duì)疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)十分重要［1］。冠狀動(dòng)脈CT 血管成像（coronary computed tomographic angiography，CCTA）是目前臨床上廣泛使用的篩查CAD 的無(wú)創(chuàng)手段，可以用來(lái)評(píng)估管腔解剖狹窄率和病變長(zhǎng)度，借助軟件也可以對(duì)斑塊的成分進(jìn)行定量評(píng)估［2,3］。而且，CCTA 在CAD 的隨訪中也起著十分重要的作用，越來(lái)越多的患者經(jīng)歷了兩次及以上CCTA 檢查。

基于機(jī)器學(xué)習(xí)由CCTA 圖像獲得的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve by CT，F(xiàn)FR-CT）是一種新技術(shù)，并與有創(chuàng)FFR 具有良好的一致性。兩次檢查FFR-CT 的變化可在一定程度上反映冠脈血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)展［4］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)冠脈周?chē)窘M織CT 衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI）作為一種新的無(wú)創(chuàng)性指標(biāo)可能與FFR-CT 的變化相關(guān)［5］。本研究的主要目的是探討CCTA 斑塊傳統(tǒng)參數(shù)、成分參數(shù)聯(lián)合冠周FAI 對(duì)于預(yù)測(cè)FFRCT 進(jìn)展的價(jià)值。

資料與方法

1.基本資料

回顧性分析2015 年1 月～2019 年9 月在我院行CCTA 檢查的303 例患者CCTA 資料及臨床特征資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者至少行兩次CCTA 檢查；（2）兩次CCTA間隔時(shí)間約2～4.5 年；（3）兩次檢查的儀器品牌一致；（4）病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）任何一次CCTA 的圖像質(zhì)量不佳或圖像不全，不能滿足診斷要求（排除17 例）；（2）第一次CCTA 測(cè)得FFR-CT 小于0.8，排除16 例；（3）兩次CCTA 檢查期間發(fā)生過(guò)主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）或進(jìn)行過(guò)血運(yùn)重建（支架和/或搭橋），排除11 例。最終本研究納入259 例患者。本研究屬于回顧性研究，受檢者檢查前無(wú)需簽署知情同意書(shū)。本回顧性研究已通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2.檢查方法

使用第一代及第三代雙源CT（Somatom Definition，F(xiàn)orce，Siemens）獲得CCTA 圖像。所有患者于檢查前5 min 舌下含服硝酸甘油。采用Bolus Tracking 技術(shù)進(jìn)行增強(qiáng)掃描觸發(fā)，掃描范圍上起自氣管分叉下方1 cm 下至心尖部。檢查時(shí)采用的對(duì)比劑為碘普羅胺（370 mg I/ml，Bayer）或碘克沙醇（320 mg I/ml，GE 藥業(yè)）。碘對(duì)比劑用量根據(jù)患者體重、心率進(jìn)行個(gè)體化注射［6］。碘對(duì)比劑以4.0～6.0 ml/s 流率注射，總注射量50～80 ml。第一代雙源CT 掃描主要參數(shù)：管電流自動(dòng)調(diào)節(jié)，管電壓120/100 kV，探測(cè)器準(zhǔn)直為32×0.6 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.33 s；第三代雙源CT 掃描主要參數(shù)：自動(dòng)管電流及管電壓調(diào)節(jié)，探測(cè)器準(zhǔn)直為96×0.6 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.25 s，圖像層厚0.75 mm。

3.圖像分析及數(shù)據(jù)后處理

FFR-CT 值測(cè)量及分組：選取舒張期或收縮期質(zhì)量中較好的一期圖像，采用基于機(jī)器學(xué)習(xí)模式來(lái)獲得冠狀動(dòng)脈FFR 值的軟件（Siemens cFFR，3.1.2 版）。深度機(jī)器學(xué)習(xí)模型與傳統(tǒng)物理血流動(dòng)力學(xué)模型不同，它基于冠狀動(dòng)脈解剖特征，降維計(jì)算流體力學(xué)特征而得到FFR-CT 值。將高質(zhì)量CCTA 圖像數(shù)據(jù)導(dǎo)入軟件，當(dāng)操作者確認(rèn)冠狀動(dòng)脈樹(shù)的管腔和中心線后，會(huì)形成色彩編碼的冠狀動(dòng)脈樹(shù)，不同顏色代表不同F(xiàn)FR-CT 值。FFR-CT 值均在狹窄病變遠(yuǎn)端2 cm 處進(jìn)行測(cè)量［7］。以第二次CCTA 結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，如果某支血管的病變FFR-CT小于0.8，則選擇基線時(shí)該斑塊進(jìn)行定量分析；如果三支血管FFR-CT 大于等于0.8，則選擇基線CCTA 時(shí)狹窄率最重的斑塊進(jìn)行分析。以上均由一名具有2 年CCTA 診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行操作和測(cè)量，并由另一名具有10 年CCTA 工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師對(duì)管腔及冠狀動(dòng)脈中心線識(shí)別是否準(zhǔn)確進(jìn)行評(píng)價(jià)。

以FFR-CT 值小于0.8 為提示功能性心肌缺血的指標(biāo)，第一次測(cè)得FFR-CT 大于等于0.8，第二次測(cè)得FFR-CT 小于0.8，定義為FFR-CT 進(jìn)展組；前后兩次測(cè)得FFR-CT 值均大于等于0.8，定義為非進(jìn)展組。最終，進(jìn)展組83 例，非進(jìn)展組176例。進(jìn)展組FFR-CT 測(cè)量如圖1。

圖1 男，78 歲，F(xiàn)FR-CT 進(jìn)展組患者，兩次CCTA 檢查時(shí)間分別為2016 年2 月和2018 年5 月。a)第一次CCTA 檢查，CPR 示左前降支近段非鈣化斑塊，面積狹窄率為40%，b)左前降支近段病變遠(yuǎn)端2 cm 處，F(xiàn)FR-CT 值為0.87；c)第二次CCTA 檢查，CPR 示左前降支近段非鈣化斑塊，面積狹窄率為65%，d)左前降支近段遠(yuǎn)端2 cm 處，F(xiàn)FR-CT 值為0.23 圖2 斑塊定量參數(shù)測(cè)量方法示意圖。男，54 歲，F(xiàn)FR-CT進(jìn)展組患者，兩次CCTA 檢查時(shí)間分別為2014 年6 月和2017 年6 月。a)第一次CCTA 檢查，CPR 示軟件自動(dòng)勾畫(huà)斑塊及管腔內(nèi)外輪廓，b)斑塊成分參數(shù)，c)冠周FAI 的測(cè)量；d)第二次CCTA 檢查，CPR 示軟件自動(dòng)勾畫(huà)斑塊及管腔內(nèi)外輪廓，e)斑塊成分參數(shù)，f)冠周FAI 的測(cè)量

斑塊特征定量分析將數(shù)據(jù)傳至后處理軟件（Siemens Frontier Version 4.0 中Coronary Plaque Analysis 4.3.0），由軟件自動(dòng)行曲面重組（curved projection reconstrucion，CPR）。斑塊定量分析指標(biāo)包括傳統(tǒng)參數(shù)：病變處斑塊長(zhǎng)度、面積狹窄率；成分參數(shù)：重塑指數(shù)（remodeling index，RI）、斑塊總體積、非鈣化、脂質(zhì)、鈣化及纖維斑塊體積。通過(guò)公式計(jì)算斑塊總負(fù)荷（plaque burden，PB）（PB=斑塊體積/血管體積）。選取上述勾畫(huà)的斑塊周?chē)? mm區(qū)域，即接近血管直徑的寬度，由軟件自動(dòng)生成FAI（CT 值-190～-30 HU）［8］。以上均由一名具有2 年CCTA 診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師進(jìn)行操作和測(cè)量，并由另一名具有10 年CCTA 工作經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師對(duì)勾畫(huà)血管內(nèi)、外輪廓及斑塊準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)價(jià)。進(jìn)展組斑塊定量參數(shù)測(cè)量如圖2 所示。

易損斑塊評(píng)估包括：（1）低密度斑塊（low-attenuation plaque，LAP）定義為冠脈斑塊內(nèi)任何一點(diǎn)CT 值低于30 HU；（2）正性重構(gòu)（positive remodeling，PR）定義為RI 大于等于1.1；（3）點(diǎn)狀鈣化（spot calcification，SC）是非鈣化斑塊內(nèi)的鈣化斑塊長(zhǎng)度小于3 mm 或鈣化斑塊組成小于血管周長(zhǎng)的90°；（4）餐巾環(huán)征（napkin sign，NPS）是指低密度斑塊核心周?chē)h(huán)繞著高密度的邊緣區(qū)。具備兩個(gè)以上特征即判定為易損斑塊［9］。

用SPSS 26.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。所有數(shù)據(jù)分析基于病變水平進(jìn)行。采用Kolmogorov Simirnov 檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量表示為四分位數(shù)，兩組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。分類(lèi)變量表示為百分比和頻數(shù)，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用單因素二元Logistic 回歸分析評(píng)價(jià)臨床特征參數(shù)及CCTA 各參數(shù)與FFR-CT 進(jìn)展的關(guān)系；用多因素二元Logistic 回歸分析單因素中有意義的參數(shù)對(duì)FFR-CT 進(jìn)展的影響，計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%的可信區(qū)間（confidence interval，CI）。用ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）來(lái)計(jì)算不同CCTA 參數(shù)建立的預(yù)測(cè)模型的效能。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

FFR-CT 進(jìn)展組與非進(jìn)展組間人群特征比較：兩次行CCTA 的時(shí)間間隔、年齡、性別、藥物使用情況、冠心病危險(xiǎn)因素及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)在兩組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 FFR-CT 進(jìn)展組與非進(jìn)展組臨床特征資料的比較

結(jié)果顯示，與非進(jìn)展組相比，F(xiàn)FR-CT 進(jìn)展組患者在基線CCTA 上表現(xiàn)出更重的狹窄率、更長(zhǎng)的斑塊長(zhǎng)度、更高的斑塊周?chē)舅p指數(shù)、更大的斑塊總體積、更大的鈣化斑塊體積、更大的斑塊總負(fù)荷、更多的高危斑塊，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 FFR-CT 進(jìn)展組與非進(jìn)展組基線時(shí)斑塊定量參數(shù)以及冠周FAI 比較

單因素Logistic 回歸分析顯示基線時(shí)狹窄率、斑塊長(zhǎng)度、冠周FAI、斑塊總體積、鈣化斑塊體積、非鈣化斑塊體積、纖維斑塊體積、斑塊總負(fù)荷及高危斑塊是FFR-CT 進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 單因素Logistic 回歸分析FFR-CT 預(yù)測(cè)因素

多因素二元Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)冠周FAI、斑塊長(zhǎng)度、高危斑塊、斑塊總負(fù)荷及非鈣化斑塊體積是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 多因素Logistic 回歸分析FFR-CT 預(yù)測(cè)因素

根據(jù)不同參數(shù)的組合設(shè)置了4 種預(yù)測(cè)模型，模型1 為冠周FAI，模型2 為斑塊長(zhǎng)度，模型3為高危斑塊+斑塊總負(fù)荷+非鈣化斑塊體積，模型4 聯(lián)合模型1+2+3。模型4 基于CCTA 冠周FAI+斑塊傳統(tǒng)參數(shù)+斑塊成分參數(shù)聯(lián)合預(yù)測(cè)FFR-CT進(jìn)展的效能（AUC=0.738，P＜0.001），高于模型3（AUC=0.725，P＜0.001）、模型2（AUC=0.659，P＜0.001）及模型1（AUC=0.579，P=0.040）。

討 論

基于CCTA 圖像獲得的FFR-CT 作為一項(xiàng)新興技術(shù)［5］一定程度上反映血管的血流動(dòng)力學(xué)情況，對(duì)冠心病治療策略具有重要意義，并能改善患者的預(yù)后。既往研究主要致力于基于CCTA 分析斑塊定量參數(shù)對(duì)預(yù)后及斑塊進(jìn)展的影響［10-12］，而探討兩次檢查FFR-CT 變化的影響因素研究相對(duì)較少，本研究探討了基于CCTA 的斑塊定量參數(shù)聯(lián)合冠周FAI 對(duì)預(yù)測(cè)FFR-CT 進(jìn)展的價(jià)值。本研究通過(guò)對(duì)259 例的系列CCTA 分析顯示，約1/3 患者出現(xiàn)FFR-CT 進(jìn)展，冠周FAI、斑塊長(zhǎng)度、高危斑塊、斑塊總負(fù)荷及非鈣化斑塊體積是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；與僅依靠冠周FAI 的預(yù)測(cè)模型相比，基于CCTA 冠周FAI、斑塊傳統(tǒng)參數(shù)（包括斑塊長(zhǎng)度）、斑塊成分參數(shù)（包括高危斑塊、斑塊總負(fù)荷、非鈣化斑塊體積）聯(lián)合進(jìn)一步增加對(duì)FFR-CT 進(jìn)展進(jìn)行預(yù)測(cè)的效能。

血管炎癥被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展的一個(gè)潛在機(jī)制，而冠周脂肪內(nèi)炎性細(xì)胞的增多被認(rèn)為反映了血管炎癥的存在，因此冠周脂肪密度的升高與冠脈疾病的進(jìn)展緊密相關(guān)［13,14］。當(dāng)斑塊內(nèi)持續(xù)存在炎性因子的釋放，也提示其穩(wěn)定性較低，斑塊內(nèi)新生血管更多，促進(jìn)斑塊的增大［15］。以往研究證實(shí)FAI 與CAD 相關(guān)的心血管事件相關(guān)。本研究結(jié)果表明，F(xiàn)FR-CT 進(jìn)展組的FAI 值更高，這與以往的研究結(jié)果一致［4］。在本研究還發(fā)現(xiàn)基線下FAI是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，當(dāng)斑塊周?chē)久芏仍礁?，預(yù)示著未來(lái)隨訪中FFR-CT 下降的可能性越大。這說(shuō)明FAI 也與斑塊引起的血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)展密切相關(guān)。

與Lu 等［16］研究一致，本研究顯示傳統(tǒng)參數(shù)斑塊長(zhǎng)度及狹窄率在FFR-CT 進(jìn)展組與非進(jìn)展組中均有差異，而斑塊長(zhǎng)度是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這表明當(dāng)狹窄程度較重但長(zhǎng)度較為局限時(shí)，其后方的血流動(dòng)力學(xué)改變可能較小。而FFRCT 會(huì)隨著冠脈粥樣硬化病變節(jié)段的延長(zhǎng)而逐漸下降，引起心肌缺血［17］。在斑塊的成分參數(shù)中，多個(gè)參數(shù)在FFR-CT 進(jìn)展組和非進(jìn)展組之間均存在差異。在多因素回歸分析中，斑塊總負(fù)荷及非鈣化斑塊體積是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。斑塊的成分參數(shù)種類(lèi)較多，不同的測(cè)量軟件、不同的研究納入對(duì)象，導(dǎo)致既往研究結(jié)果不完全一致。但大部分研究斑塊總體積及總負(fù)荷對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的進(jìn)展有影響。這可能是由于炎癥因子在較大的斑塊中含量較多，成分較為復(fù)雜，斑塊內(nèi)更容易出現(xiàn)破裂出血等使FFR-CT 顯著降低。本研究還發(fā)現(xiàn)，高危斑塊與FFR-CT 進(jìn)展呈正相關(guān)。既往研究［18］發(fā)現(xiàn)點(diǎn)狀鈣化、餐巾環(huán)征及低密度斑塊可以預(yù)測(cè)缺血性病變，從而引起FFR-CT 的變化。其中低密度斑塊可認(rèn)為是較大的脂質(zhì)核心存在于斑塊內(nèi)部，抑制冠狀動(dòng)脈的舒張導(dǎo)致FFR-CT 的下降［19,20］。另外，冠脈斑塊的易損性與點(diǎn)狀鈣化斑塊相關(guān)，可能表明斑塊內(nèi)部存在壞死核心與活動(dòng)性炎癥［21,22］。

本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多種參數(shù)包括FAI、斑塊傳統(tǒng)參數(shù)、斑塊成分參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)FFR-CT 進(jìn)展的效能最高（AUC=0.738）。表明CAD 血流動(dòng)力學(xué)的進(jìn)展受多種因素影響，分子水平上內(nèi)皮功能、炎癥因子及周?chē)鷳?yīng)力等均可能是影響因素?；贑CTA的分析，包括斑塊長(zhǎng)度、斑塊總負(fù)荷、斑塊周?chē)舅p系數(shù)等多個(gè)因素聯(lián)合提高了對(duì)FFR-CT 進(jìn)展預(yù)測(cè)的效能。但同時(shí)也延長(zhǎng)了評(píng)估時(shí)間，臨床實(shí)際操作受限。隨著人工智能在心血管系統(tǒng)中的廣泛應(yīng)用，斑塊分析包括成分定量、FFR 及FAI 測(cè)量，在多種AI 軟件中可以一鍵生成，大大節(jié)省了時(shí)間成本，為將來(lái)的臨床應(yīng)用提供了可行性。

本研究存在一定的局限性：（1）屬于單中心回顧性研究，病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚。（2）以單支血管為單位，只研究每個(gè)病人狹窄率最嚴(yán)重的斑塊，對(duì)于其他病變并未進(jìn)行研究但并不能排除這些斑塊的進(jìn)展。（3）未選擇冠狀動(dòng)脈血管造影測(cè)得FFR 值作為金標(biāo)準(zhǔn)，研究其與FFR-CT 的一致性。

綜上，冠周FAI、斑塊長(zhǎng)度、高危斑塊、斑塊總負(fù)荷及非鈣化斑塊體積是FFR-CT 進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，基于CCTA 冠周FAI、斑塊傳統(tǒng)參數(shù)和斑塊成分參數(shù)聯(lián)合可以為臨床中預(yù)測(cè)FFR-CT 進(jìn)展提供指導(dǎo)意義。