高瀟

（以嶺萬洲國際制藥有限公司，河北石家莊 050000）

0.引言

撲熱息痛白色結(jié)晶粉末，從乙醇中得棱柱體結(jié)晶。熔點169℃～171℃。能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醚及苯。無氣味、味苦。為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。通過抑制環(huán)氧化酶，選擇性抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞前列腺素的合成，導(dǎo)致外周血管擴(kuò)張、出汗而達(dá)到解熱的作用，通過抑制前列腺素等的合成和釋放，提高痛閾而起到鎮(zhèn)痛作用，屬于外周性鎮(zhèn)痛藥，僅對輕、中度疼痛有效，本品無明顯抗炎作用。

布洛芬為白色結(jié)晶性粉末，熔點74.5℃～77.5℃，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶劑，在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。為芳香族有機(jī)酸，與堿及堿性物質(zhì)易反應(yīng)。布洛芬是解熱鎮(zhèn)痛藥，主要用于扭挫傷、勞損、頭疼、腰疼、術(shù)后疼痛等止痛消炎的作用。布洛芬物料存在密度低、流動性差、可壓性差的特殊性質(zhì)。布洛芬熔點低與輔料混合后易產(chǎn)生低共熔現(xiàn)象，在大生產(chǎn)過程中易導(dǎo)致熔化、粘沖。

1.原工藝轉(zhuǎn)移過程及結(jié)果

轉(zhuǎn)移初期按照原工藝中試共進(jìn)行5批。中試結(jié)果布洛芬含量低且不均勻，為解決該問題做了以下調(diào)整：

以上中試生產(chǎn)未能解決布洛芬含量低且不勻的問題如表1所示。因中試原輔料用量大，停止中試改為小試研究優(yōu)化工藝查找原因。以下是小試的試驗情況及調(diào)整思路如表2所示。

除以上小試批生產(chǎn)所采取的各種措施，也嘗試使用其他廠家布洛芬原料生產(chǎn)，都未能解決布洛芬含量異常的問題。在原工藝的2批小試中曾對流化床內(nèi)壁和抖袋上的細(xì)粉進(jìn)行過收集并檢測（吸附在內(nèi)壁上，無法正常收集的細(xì)粉，用毛刷收集）結(jié)果顯示布洛芬含量極高?；旌虾箢w?，F(xiàn)象顯示，布洛芬不易成粒，游離狀態(tài)較多，參與制粒后布洛芬靜電現(xiàn)象明顯，吸附于聚乙烯袋內(nèi)壁上較多。

依據(jù)原工藝生產(chǎn)批次現(xiàn)象及檢測結(jié)果看，按照原工藝生產(chǎn)，顆粒中撲熱息痛含量正常，布洛芬含量無法達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)且不均勻，壓片后撲熱息痛含量正常，布洛芬含量有較顆粒含量繼續(xù)降低的趨勢。因此，嘗試優(yōu)化工藝來解決布洛芬含量問題。

2.工藝變更后轉(zhuǎn)移過程及結(jié)果

經(jīng)過各方面評估最終確定布洛芬外加工藝。工藝變更后的小試生產(chǎn)詳情如表3所示。

表3 工藝變更小試批次匯總表

工藝變更小試試驗成功后進(jìn)行了3批中試生產(chǎn)，該3批中試使用相同設(shè)備，相同工藝。以下是3批中試結(jié)果如表4所示。

表4 工藝變更中試批次檢測數(shù)據(jù)匯總表

在中試批的基礎(chǔ)上進(jìn)行了與注冊批同批量的放大生產(chǎn)，之后又順利完成了3批注冊批的生產(chǎn)，優(yōu)化批生產(chǎn)過程中含量檢測結(jié)果正常，素片壓片過程中出現(xiàn)粘沖和硬度超上限現(xiàn)象。在后續(xù)的注冊批生產(chǎn)過程中進(jìn)行了工藝調(diào)整解決了以上問題，注冊批3批生產(chǎn)順利完成。以下是注冊批的結(jié)果如表5所示。

表5 注冊批檢測數(shù)據(jù)匯總表

由以上結(jié)果來看，工藝變更后工藝穩(wěn)定，驗證結(jié)果符合要求，注冊工作順利展開。

3.商業(yè)化擴(kuò)批之路

之后的商業(yè)化生產(chǎn)批量在原注冊批基礎(chǔ)上擴(kuò)大10倍，總混合需在5000L混合罐進(jìn)行。為確保布洛芬能混合均勻，對混合工藝進(jìn)行了細(xì)化，設(shè)計了預(yù)混合步驟，規(guī)定了加料順序、投料量和投料細(xì)節(jié)。

混合后5000L混合罐中取樣檢測顆粒混合均勻?；旌辖Y(jié)束后顆粒由5000L混合罐出料至3個1500L儲料罐中，出料后布洛芬含量不合格。對生產(chǎn)過程進(jìn)行分析，出料時，因出料口與1500L混合罐進(jìn)料口密封不嚴(yán)，為避免粉塵過大出料緩慢，整批物料出料時長1h。出料口與儲罐底部距離約2m，在緩慢出料過程中，外加布洛芬可能發(fā)生了分層。對3個1500L混合罐中顆粒進(jìn)行混合均勻性檢測證實了以上推理的正確性，3個1500L儲料罐中顆粒含量檢測RSD均不符合要求。

該項目注冊工作已完成，商業(yè)化擴(kuò)批因下料問題無法解決，轉(zhuǎn)移工作面臨失敗，之前的所有工作被視為徒勞。在莫大的壓力下，聯(lián)系到混合設(shè)備廠家，對具體問題進(jìn)行了詳細(xì)說明，希望能夠通過設(shè)備改進(jìn)解決下料問題。在雙方的共同努力下，研發(fā)了一款與5000L混合機(jī)配套的下料備件，理論上該備件對解決下料分層問題會有幫助。下料備件原理圖如圖1所示。

圖1 下料備件原理圖

備件制作完成后對原OOS批顆粒重新混合后使用下料器出料至3個1500L儲料罐中，分別對5000L混合罐和3個儲料罐進(jìn)行混合均勻度及顆粒含量檢測，檢測結(jié)果均符合要求。實驗結(jié)果表明，顆粒混合均勻，下料后顆粒均勻，該下料備件可行。增加下料備件后，不僅消除了粉塵，下料時間也大幅縮短，顆粒含量均勻性與出料前一致。

隨后對整批顆粒進(jìn)行了壓片，考察壓片過程對顆粒均勻性的影響。選取壓片時間最長的1個儲料罐，對其整個壓片過程左右出料口交替取樣，共取樣21個點，每點3片檢測劑量均勻性（CU）。結(jié)果顯示CU檢測結(jié)果合格，壓片過程穩(wěn)定。

試驗批結(jié)束后，開始了撲熱息痛布洛芬片的第一批擴(kuò)批驗證批生產(chǎn)，驗證過程中對混合后顆粒進(jìn)行了補(bǔ)充驗證，對出料后3個混合罐中顆粒進(jìn)行了顆?；旌暇鶆蛐詸z測，檢測結(jié)果再次證實出料備件對該產(chǎn)品的適用性。三批擴(kuò)批驗證批結(jié)果顯示，擴(kuò)批驗證工藝穩(wěn)定，所有檢測結(jié)果均符合要求。

4.結(jié)論

從撲熱息痛布洛芬片項目轉(zhuǎn)移過程看，布洛芬原料參與制粒后并不成粒，靜電現(xiàn)象增強(qiáng)，易吸附在設(shè)備內(nèi)表面?；旌蠒r外加避免了生產(chǎn)過程中的損失和濕熱環(huán)境對原料的影響，不但解決了含量問題對該項目的穩(wěn)定性也無不良影響。

以上是對布洛芬原料性質(zhì)的一些研究和混合出料分層問題的解決方法，希望對其他同行在制劑生產(chǎn)及研發(fā)工作中能有所幫助。