陶沐珩，肖培娜，葉明珠

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 廈門 361000)

慢性盆腔疼痛(chronic pelvic pain，CPP)是指與骨盆相關(guān)的非周期性的持續(xù)性疼痛，且時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。CPP可分為有明確病理學(xué)病因(如炎癥、感染、惡性腫瘤)和無(wú)明確病理學(xué)病因兩類[1]。據(jù)報(bào)道，全球女性CPP的發(fā)病率為5%～26%[2]。CPP主要累及女性下尿路、腸道及盆底[1]，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、性交痛和非周期性的骨盆疼痛，同時(shí)CPP也可能引起下尿路癥狀，如尿頻、尿急、排尿困難和排尿痛等。而疼痛還可能引起焦慮、抑郁、創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)等心理問(wèn)題。導(dǎo)致CPP的常見(jiàn)疾病主要包括子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、外陰疼痛、感染、腸易激綜合征、間質(zhì)性膀胱炎等，其中子宮內(nèi)膜異位癥是CPP的最常見(jiàn)病因，占所有CPP診斷的24%～40%[3]。一項(xiàng)針對(duì)548例CPP患者的數(shù)據(jù)顯示，約45%的CPP患者工作效率降低[4]?？梢?jiàn)，CPP癥狀多樣、涉及病種廣泛，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量顯著降低。因此深入研究CPP的發(fā)病機(jī)制及治療策略，有助于改善患者疼痛癥狀?，F(xiàn)就CPP發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 CPP的發(fā)病機(jī)制

1.1炎癥反應(yīng) 肥大細(xì)胞是CPP相關(guān)疾病慢性炎癥的觸發(fā)因素，也是炎癥反應(yīng)的核心[5]。肥大細(xì)胞是一種粒細(xì)胞，位于感覺(jué)神經(jīng)末梢附近，可調(diào)節(jié)疼痛感受器神經(jīng)末梢的興奮性。神經(jīng)介質(zhì)(如P物質(zhì))及其他炎癥神經(jīng)肽均可導(dǎo)致肥大細(xì)胞脫顆粒，形成雙向的正反饋回路[6]?；罨姆蚀蠹?xì)胞可立即釋放介質(zhì)，如組胺、趨化因子、肝素及蛋白酶；肥大細(xì)胞一旦被激活，也會(huì)產(chǎn)生第二介質(zhì)，如前列腺素、白三烯、神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子；此外，肥大細(xì)胞還可遷移至炎癥部位，與其他組織駐留或浸潤(rùn)的細(xì)胞相互作用[7]。外周的肥大細(xì)胞可使初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞增敏，導(dǎo)致谷氨酸和神經(jīng)遞質(zhì)共同釋放，從而激活電壓門控鈣離子電流通道及脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞[8]。用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑與組胺1受體拮抗劑聯(lián)合治療自身免疫性前列腺炎，可減輕患者CPP癥狀[6]。

脫顆粒的肥大細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥疼痛神經(jīng)纖維周圍非常豐富，尤其是深部浸潤(rùn)性病變(通常與更嚴(yán)重的盆腔疼痛相關(guān))[9]。肥大細(xì)胞產(chǎn)生的Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)可感知損傷相關(guān)分子模式[10]；白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1由肥大細(xì)胞在觸發(fā)TLR時(shí)釋放，可導(dǎo)致前列腺素合成，而前列腺素是重要的疼痛介質(zhì)，可刺激成纖維細(xì)胞激活和增殖，有助于形成纖維化和黏附[11]。丙烯酰胺作為N-?；掖及返囊粏T，不僅在炎癥相關(guān)疼痛的動(dòng)物模型中具有抗炎作用[11-12]，還可減少肥大細(xì)胞脫顆粒[13]。此外，白藜蘆醇也具有抗炎、抗血管生成等作用[14]，而白藜蘆醇苷是白藜蘆醇的前體，丙烯酰胺聯(lián)合白藜蘆醇苷可減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者痛經(jīng)及盆腔疼痛程度[15]。

1.2組織缺氧 缺氧可導(dǎo)致慢性膀胱炎患者盆腔疼痛，與正常對(duì)照者相比，間質(zhì)性膀胱炎患者膀胱活檢的血管計(jì)數(shù)顯著降低、膀胱血流灌注減少[16]，這可能是由于間質(zhì)性膀胱炎導(dǎo)致患者上皮下水腫，從而使血管間的間距增大，導(dǎo)致膀胱血管密度降低，而高壓氧治療可緩解間質(zhì)性膀胱炎患者的盆腔疼痛癥狀。

缺氧也是子宮內(nèi)膜異位癥病理過(guò)程的一個(gè)刺激因素。缺氧可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞遷移、侵襲[17]以及異位內(nèi)膜病變的血管生成[18]。其中，環(huán)加氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)與疼痛和炎癥的病理途徑相關(guān)。雙重特異性磷酸酶2是一種核磷酸酶，可特異性去磷酸化p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶[19]。雙重特異性磷酸酶2在子宮內(nèi)膜異位癥異位組織基質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)顯著降低，從而延長(zhǎng)p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的激活時(shí)間，使COX-2表達(dá)增加[20]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)是缺氧的主要調(diào)節(jié)因子[21]，而HIF-1α是其主要活性亞型之一。HIF-1α可直接抑制雙重特異性磷酸酶2的表達(dá)，導(dǎo)致p38促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶持續(xù)激活，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥異位間質(zhì)細(xì)胞的COX-2合成異常[22]。此外，COX-2衍生的前列腺素E2可增加子宮張力和子宮收縮，是導(dǎo)致痛經(jīng)的機(jī)制[23]。因此，COX-2可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中集中反映炎癥疼痛敏感性的生物學(xué)標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照小鼠相比，子宮內(nèi)膜異位癥小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中的前列腺素E2過(guò)表達(dá)，且小鼠脊髓背角、丘腦和大腦前扣帶回皮質(zhì)中的COX-2水平均顯著升高[24]。此外，HIF-1α在子宮腺肌病異位病灶的上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞中也呈高表達(dá)[25]。

1.3免疫機(jī)制 實(shí)驗(yàn)表明，T細(xì)胞可介導(dǎo)盆腔疼痛[26]。在T細(xì)胞免疫中，CD4細(xì)胞系中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是子宮內(nèi)膜異位癥免疫機(jī)制中的關(guān)鍵，可維持免疫穩(wěn)態(tài)和自我耐受[27]。研究發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞的經(jīng)典亞型pMΦ參與腹腔內(nèi)固有免疫和適應(yīng)性免疫的多個(gè)方面，并可釋放大量的促炎和抗炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而刺激宿主免疫應(yīng)答；進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量保持相對(duì)穩(wěn)定的高水平[28]。促炎細(xì)胞因子激活的巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。子宮內(nèi)膜、浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞均可產(chǎn)生炎癥因子(如腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-4)，從而刺激炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并形成一個(gè)調(diào)節(jié)前饋回路，影響疾病的進(jìn)展[29]。

單核/巨噬細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥中也發(fā)揮重要作用。研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中的巨噬細(xì)胞水平顯著升高[30]。此外，某些長(zhǎng)期疼痛疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)的發(fā)生也與炎癥因子密切相關(guān)，如腫瘤壞死因子-α、IL-6均可抑制巨噬細(xì)胞遷移、增強(qiáng)吞噬功能，在免疫機(jī)制介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮作用[31]。另有研究者建立子宮內(nèi)膜異位癥小鼠模型，并用含氯膦酸鹽的脂質(zhì)體耗竭其巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致病變組織生長(zhǎng)畸形，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠子宮內(nèi)膜異位病灶顯著縮小[32]。此外，某些細(xì)胞因子還可通過(guò)黏附、促血管生成作用，促進(jìn)內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖、遷移等[30]。

2 CPP的治療

2.1認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT) CBT最早由Eysenck[33]提出。CBT是一種完全不同于藥物、物理治療的新興治療方法[34]，該治療旨在使患者清楚地認(rèn)知疼痛，并指導(dǎo)其如何應(yīng)對(duì)疼痛，包括盆底肌肉訓(xùn)練和深呼吸等[35]。除了治療疼痛，CBT還可治療疼痛相關(guān)的失眠、焦慮等，包括偏頭痛、腸易激綜合征等。有證據(jù)表明，心理因素在CPP患者疼痛感知、行為以及對(duì)實(shí)驗(yàn)性刺激等方面均具有重要作用[35]。Brotto等[36]選取63例與陰道穿透相關(guān)的刺激性前庭痛患者，通過(guò)了解其CPP和心理壓力，制訂CBT治療方案，經(jīng)8周期治療后發(fā)現(xiàn)，CBT可顯著改善患者疼痛的程度，并可緩解性交痛，療效可持續(xù)6個(gè)月。有研究發(fā)現(xiàn)，用軀體感官刺激結(jié)合CBT可較大程度地減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者的骨盆疼痛和精神壓力等[37]。因此，CBT是一種非傳統(tǒng)的生理、心理結(jié)合療法，對(duì)于CPP患者普遍適用，且無(wú)絕對(duì)禁忌證。

2.2藥物治療

2.2.1全身用藥 治療CPP的傳統(tǒng)口服藥物主要包括非甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛藥等。口服避孕藥、孕激素等也可減輕子宮內(nèi)膜異位癥患者的疼痛癥狀。某些藥物可通過(guò)抑制肥大細(xì)胞釋放組胺達(dá)到止痛的目的，如三環(huán)類抗抑郁藥、戊聚糖硫酸鈉等；同時(shí)，其也可通過(guò)抑制去甲腎上腺素及血清素的釋放改善疼痛或干預(yù)疼痛的下級(jí)傳導(dǎo)[35]。研究發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥可作為一線藥物治療盆腔疼痛、頭痛、纖維肌痛和神經(jīng)病變疼痛等[38]。緩解盆腔疼痛可以在低劑量阿米替林條件下實(shí)現(xiàn)，且獨(dú)立于其抗抑郁作用[39]。Jackson等[40]建議，將三環(huán)類抗抑郁藥(尤其是阿米替林)用于偏頭痛合并抑郁癥患者的治療。此外，三環(huán)類抗抑郁藥還可有效緩解肌纖維痛及疲勞、改善患者睡眠質(zhì)量，其中最顯著的作用是改善睡眠[41]。

2.2.2局部用藥 當(dāng)全身用藥存在禁忌時(shí)，可采用局部用藥，包括局部使用三環(huán)類抗抑郁藥、加巴噴丁和利多卡因等。阿米替林是一種新的三環(huán)類抗抑郁藥，有研究者將160只健康雄性大鼠隨機(jī)分為4組，每組40只，并分別于坐骨神經(jīng)旁注射5 ml、10 ml、15 ml阿米替林以及在腹腔注射阿米替林，同時(shí)以機(jī)械刺激的痛閾為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在坐骨神經(jīng)旁注射10 ml、15 ml阿米替林的大鼠治療后各時(shí)間點(diǎn)痛閾均顯著高于坐骨神經(jīng)旁注射5 ml阿米替林和腹腔注射阿米替林的大鼠，且痛閾隨著藥物濃度的增加而逐漸升高[42]。加巴噴丁緩解疼痛的機(jī)制目前尚不清楚，可能與其可拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體、阻斷鈣通道有關(guān)[43]。研究發(fā)現(xiàn)，膀胱灌注治療可通過(guò)修復(fù)缺陷糖胺聚糖層、減少膀胱神經(jīng)源性炎癥/超敏反應(yīng)，達(dá)到緩解疼痛的目的[44]。有學(xué)者將128例盆腔炎性后遺癥和子宮內(nèi)膜異位癥患者分為治療組(66例)和安慰劑組(62例)，其中治療組給予盆痛靈方灌腸治療，安慰劑組給予安慰劑(含有盆痛靈方藥物劑量1/10的顆粒劑)灌腸治療，治療3個(gè)月經(jīng)周期后發(fā)現(xiàn)，治療組的臨床總有效率[89.4%(59/66)]顯著高于安慰劑組[48.4%(30/62)][45]。局部藥物治療可減少因口服藥物導(dǎo)致的全身不良反應(yīng)以及患者因長(zhǎng)期服藥導(dǎo)致的依從性低等問(wèn)題。

2.2.3陰部神經(jīng)阻滯 陰部神經(jīng)阻滯包括單次陰部神經(jīng)阻滯、脈沖射頻消融術(shù)、神經(jīng)節(jié)穿刺神經(jīng)松解術(shù)等，這些方法均可緩解疼痛，甚至對(duì)頑固性疼痛也有效。盆底肌內(nèi)注射肉毒桿菌神經(jīng)毒素A，可通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞導(dǎo)致肌肉麻痹，從而達(dá)到止痛的目的[46]，目前已用于性交疼痛、盆底肌肉疼痛、間質(zhì)性膀胱炎/膀胱疼痛綜合征患者的治療。另研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道觸發(fā)點(diǎn)注射利多卡因、羅哌卡因、布比卡因和(或)曲安奈德，注射后患者疼痛水平低于注射前，可短暫緩解婦女盆腔疼痛，但長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，藥物治療并未獲得顯著療效[47]。

2.3替代治療

2.3.1針灸 中醫(yī)認(rèn)為，通則不痛，痛則不通，瘀血、腎虛肝郁是子宮內(nèi)膜異位癥患者疼痛的主要致病因素，治療應(yīng)以活血化瘀為主，而針灸可通經(jīng)活絡(luò)，因此可作為主要治療方法[48]。針灸治療CPP的機(jī)制在內(nèi)分泌功能、免疫、鎮(zhèn)痛方面均有研究[49]。有學(xué)者運(yùn)用艾灸神闕穴結(jié)合溫針灸治療65例原發(fā)性痛經(jīng)患者，總有效率達(dá)96.9%(63/65)，且治療后患者頭痛、腹痛、食欲不振等經(jīng)期癥狀均有緩解[50]。沈群和陸菁[51]選取25例有盆腔疼痛癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥患者，取氣海、關(guān)元、中極穴行針灸療法，同時(shí)在針柄上插藥用艾條段點(diǎn)燃，每次30 min，重復(fù)3次，治療總時(shí)長(zhǎng)6個(gè)月，結(jié)果顯示治療總有效率為92.0%(23/25)。此外，針灸聯(lián)合中藥灌腸、盆底康復(fù)療法等對(duì)CPP也有顯著療效[51-53]。溫針灸治療還可緩解患者乏力、四肢寒冷等癥狀。

2.3.2電流刺激 早在1975年就有學(xué)者使用經(jīng)皮電刺激神經(jīng)療法(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)治療盆腔疼痛[54]。電流刺激療法的機(jī)制主要包括：①通過(guò)控制并調(diào)節(jié)疼痛發(fā)送給大腦的信息流，減少對(duì)疼痛的感知；②通過(guò)促進(jìn)大腦內(nèi)啡肽釋放減少前列腺素的釋放，減輕疼痛[55]。電流刺激除了TENS外，還包括骶神經(jīng)刺激、陰道內(nèi)電刺激、陰部神經(jīng)刺激、脊髓刺激等[56]，但TENS研究最為廣泛。Schabrun等[57]將CPP患者分為TENS治療組和對(duì)照組，其中TENS治療組用寬度為0.1 ms脈沖雙相波形、以2 Hz的頻率進(jìn)行傳送，刺激強(qiáng)度設(shè)置為2e3感知閾值，使強(qiáng)度剛好低于患者的痛閾；對(duì)照組使用相同的電極，但刺激強(qiáng)度保持在0，結(jié)果顯示 TENS治療后治療組疼痛嚴(yán)重程度評(píng)分較治療前降低2.5。但也有報(bào)道顯示，TENS治療CPP會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，包括頭暈、惡心嘔吐、食欲減退等[58]。

2.4手術(shù)治療 目前手術(shù)治療較成熟，但因其為有創(chuàng)治療，一般不作為首選療法。子宮內(nèi)膜異位癥的手術(shù)治療方法主要包括異位病灶切除/消融術(shù)、神經(jīng)消融、神經(jīng)切除、子宮切除及卵巢切除術(shù)等[59]。對(duì)于年輕且未生育的患者，手術(shù)范圍為病灶切除，保留子宮和正常卵巢組織；對(duì)于已生育且年齡較大的患者，可行病灶+子宮切除術(shù)，保留正常卵巢組織；對(duì)于圍絕經(jīng)期患者，如病灶廣泛不易切除，可行子宮+雙側(cè)卵巢切除術(shù)。目前，術(shù)后聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑已成為常規(guī)治療方案。子宮腺肌病的手術(shù)治療包括子宮腺肌瘤切除術(shù)或楔形切除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞、射頻消融術(shù)、子宮內(nèi)膜切除術(shù)和高強(qiáng)度聚焦超聲等[60]。在保守治療無(wú)效時(shí)，手術(shù)治療是最終的方法。

3 小 結(jié)

CPP作為一種慢性、長(zhǎng)期、持續(xù)性疾病，嚴(yán)重影響患者身心健康，同時(shí)還會(huì)增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前關(guān)于CPP仍缺乏確切的定義。近年雖有許多關(guān)于CPP的研究，但與其他慢性疼痛疾病相比，研究者對(duì)CPP了解并不充分。目前雖有多種方法可治療CPP，但均無(wú)法長(zhǎng)期、徹底消除疼痛癥狀，因此未來(lái)仍需進(jìn)一步深入研究CPP的發(fā)病機(jī)制，以指導(dǎo)臨床治療方案的制訂。同時(shí)，還應(yīng)采取多學(xué)科聯(lián)合的方法治療慢性疼痛。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，藥物治療、心理干預(yù)和替代療法的聯(lián)合應(yīng)用將成為未來(lái)CPP治療的趨勢(shì)。