蘇禹榕

【關(guān)鍵詞】 尿酸性腎病;腫瘤壞死因子-α;細(xì)胞間黏附分子-1;發(fā)病機(jī)制;降尿酸

尿酸性腎?。╱ric acid nephropathy，UAN）是尿酸生成或排泄失調(diào)導(dǎo)致的高尿酸血癥，進(jìn)而單鈉尿酸鹽（monosodiumurate，MSU）在腎臟的髓質(zhì)部位沉積，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，致使腎小管損傷和萎縮出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化的一種疾病。腎小管間質(zhì)纖維化（tubulointer-stitial fibrosis，TIF）是終末期腎病共同改變趨勢，也是慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）后期的特征性病理變化，同腎小球硬化相比，TIF與腎功能損傷關(guān)系更為密切，研究發(fā)現(xiàn)，腎小管纖維化的嚴(yán)重程度與患者腎功能及預(yù)后呈正相關(guān)[1]。

合理規(guī)范地控制UAN患者的血尿酸水平固然重要，但是如何減輕、延緩，甚至是抑制TIF的進(jìn)程，從而改善預(yù)后至關(guān)重要。腎臟固有細(xì)胞的損傷、間質(zhì)細(xì)胞的異常增殖、外源性炎性細(xì)胞浸潤，以及細(xì)胞外基質(zhì)生成或降解失調(diào)等多種改變是TIF的病理、生理機(jī)制[2-3]。多項(xiàng)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，腎血管中的尿酸長期刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞造成局部損傷，在損傷過程中微炎癥是其中一個(gè)重要的致病機(jī)制[4-5]。蘇筠霞等[6]發(fā)現(xiàn)，UAN大鼠腎臟中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）的高表達(dá)介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)的加劇，從而進(jìn)一步加快了UAN的進(jìn)展。本文就TNF-α、ICAM-1與UAN發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)行總結(jié)。

1 TNF-α與UAN的關(guān)系

盡管TNF-α的主要生產(chǎn)者為巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，然而其在體內(nèi)的多種細(xì)胞均有表達(dá)，例如淋巴細(xì)胞、纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，目前認(rèn)為心、肝、肺、腎是TNF-α的生物合成場所[7-9]。TNF-α作為一種具有多功能的重要細(xì)胞因子，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫及腫瘤免疫等多種病理生理過程中扮演重要的角色[10-11]。腫瘤壞死因子-α受體（TNFR）有TNFR1和TNFR2兩種形式，TNF-α主要通過與TNFR1相結(jié)合介導(dǎo)炎癥過程和組織損傷，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和凋亡[11-12]。TNF還可進(jìn)一步激發(fā)機(jī)體內(nèi)ICAM的高度表達(dá)，而ICAM具有募集多種炎癥因子的聚集以及互相黏附導(dǎo)致局部病變加重的作用，如果TNF處于高水平狀態(tài)會(huì)造成正常組織的損害[13]。

尿酸是心血管和腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一點(diǎn)已毋庸置疑[14-15]。ZHOU等[16]發(fā)現(xiàn)，尿酸誘導(dǎo)了腎小管上皮細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)，并且激活了核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路，從而誘導(dǎo)腎臟的炎癥發(fā)生。MISSERI等[17]認(rèn)為，腎細(xì)胞本身能夠產(chǎn)生TNF-α，而在輸尿管阻塞的情況下腎小管細(xì)胞可產(chǎn)生大量的TNF-α，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、纖維化和導(dǎo)致腎功能不全的作用。對(duì)患各種疾病的腎臟進(jìn)行腎小球離體培養(yǎng)后，在培養(yǎng)的上清液中發(fā)現(xiàn)TNF-α水平的升高[18]。李玲等[19]通過對(duì)離體腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞具有合成和分泌TNF-α的功能，這一功能在腎小管上皮細(xì)胞損傷時(shí)更為亢進(jìn)，從而促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的活化與增殖、腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞的激活以及膠原纖維的倍增而加速腎間質(zhì)纖維化的發(fā)生。常微微等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者血清TNF-α含量較正常人群升高，且TNF-α的含量變化與CKD病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，由此推測可能的原因?yàn)門NF-α的升高促進(jìn)了血管上皮細(xì)胞異常增殖、通透性增加、腎小球增生肥大，病情進(jìn)展導(dǎo)致腎小球硬化進(jìn)而促進(jìn)CKD的發(fā)生、發(fā)展。

綜上所述，尿酸作為腎臟疾病的危險(xiǎn)因素，沉積于腎髓質(zhì)，產(chǎn)生局部的微炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致TNF-α的大量表達(dá);炎癥細(xì)胞因子的沉積又刺激腎小管細(xì)胞產(chǎn)生更多TNF-α，從而促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞凋亡、腎間質(zhì)纖維化，病情進(jìn)展開始出現(xiàn)腎功能不全，最終走向慢性腎臟病的結(jié)局。

2 ICAM-1與UAN的關(guān)系

ICAM屬于免疫球蛋白超家族受體（IGSF）中的成員，有3種成分，分別為ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3。其中ICAM-1又稱為CD54，廣泛表達(dá)在各種細(xì)胞的表面，例如白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等。ICAM可以受各種因素的影響而呈誘導(dǎo)性表達(dá)，這些誘導(dǎo)因素包括致炎性細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素-1（IL-1）、TNF-α、脂多糖（LPS）、γ干擾素（IFN-γ）]以及血壓不穩(wěn)、缺氧、缺血后再灌注等。ICAM-1能通過與其配體β2整合素結(jié)合從而促進(jìn)T細(xì)胞的活化，加速白細(xì)胞向炎癥部位浸潤，介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用和炎癥反應(yīng)的發(fā)展[21-24]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1在靜息狀態(tài)下的白細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞上僅呈低水平表達(dá)，然而由于IFN-γ、IL-1和TNF-α等細(xì)胞因子的介入擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)ICAM-1表達(dá)迅速上調(diào)，而大量的ICAM-1參與了細(xì)胞的分化、發(fā)育、免疫應(yīng)答，以及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)等[25-29]。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在高尿酸血癥的刺激下出現(xiàn)損傷，并且在3 h后即可出現(xiàn)ICAM-1的mRNA高表達(dá)，在12 h和24 h內(nèi)持續(xù)升高[30]。腎臟中的MSU沉積誘導(dǎo)細(xì)胞表面ICAM-1高表達(dá)并激活MAPK通路，從而增強(qiáng)人腎系膜細(xì)胞（HRMC）與巨噬細(xì)胞之間的相互作用，誘發(fā)并加劇腎臟炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞的凋亡加速，最終導(dǎo)致腎臟的纖維化[31-35]。ICAM-1可介導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在急性炎癥中與腎小球系膜細(xì)胞互相作用，造成腎小球系膜細(xì)胞的異常增殖，并導(dǎo)致尿蛋白的漏出，成為介導(dǎo)腎臟炎癥反應(yīng)的重要黏附分子[36-37]。CLAYTONA等[38]研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1介導(dǎo)了病變腎間質(zhì)組織炎性細(xì)胞浸潤的過程，小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在受到炎癥因子刺激后迅速而大量分泌ICAM-1，并與淋巴細(xì)胞膜上的LFA-1配基相結(jié)合，從而募集白細(xì)胞向趨附于炎癥部位造成細(xì)胞損傷。腎小管上皮細(xì)胞損傷后可分泌IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥介質(zhì)，繼而借助旁分泌機(jī)制激活腎小管周圍的成纖維細(xì)胞，使細(xì)胞膜上ICAM-1的表達(dá)進(jìn)一步增多，加劇腎間質(zhì)炎癥細(xì)胞的浸潤[39]。此外，當(dāng)腎小管間質(zhì)細(xì)胞被炎癥細(xì)胞浸潤后，致纖維因子與生長因子促使腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生表型改變轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞[40]。活化后的成纖維細(xì)胞源源不斷地分泌各種細(xì)胞因子參與炎癥細(xì)胞的快速浸潤，同時(shí)分泌纖維連接蛋白及層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分;這些成分又促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，逐漸發(fā)展為腎間質(zhì)的纖維化，最終走向終末期腎衰的結(jié)局。

總之，尿酸刺激腎小管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，引起炎癥細(xì)胞因子的聚集，從而導(dǎo)致局部ICAM-1的高度表達(dá)。ICAM-1的表達(dá)又調(diào)節(jié)了炎癥細(xì)胞因子的互相作用和炎癥的進(jìn)程。由此可見，在腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程中，ICAM-1是啟動(dòng)一系列連續(xù)反應(yīng)的關(guān)鍵。

3 TNF-α與ICAM-1的關(guān)系

TNF-α與ICAM-1的相關(guān)性在諸多研究中已經(jīng)被證實(shí)，例如在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，TNF-α作為炎癥刺激劑，在拉鏈相互作用蛋白激酶（ZIPK）的作用下可顯著升高ICAM-1和血管黏附分子-1的表達(dá)[41]。吳壘磊等[42]發(fā)現(xiàn)，胸主動(dòng)脈血管內(nèi)皮在損傷情況下高度表達(dá)的TNF-α可能介導(dǎo)了內(nèi)皮源性微體的出現(xiàn)和表面ICAM-1的高度表達(dá)。

其實(shí)，TNF-α與ICAM-1在腎損傷的致病過程中同樣存在強(qiáng)相關(guān)性，兩者并非各司其職，而是存在著協(xié)同作用，進(jìn)而加劇、加速腎臟內(nèi)皮細(xì)胞纖維化的程度、過程。早期的研究發(fā)現(xiàn)，ICAM-1水平受到TNF-α的影響，后者可在2 h內(nèi)迅速上調(diào)前者的水平，并使之處于一個(gè)穩(wěn)態(tài)并在很長一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)存在，從而造成腎臟組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生、加劇;這樣一個(gè)炎癥反應(yīng)的存在使得ICAM-1與TNF-α源源不斷地出現(xiàn)，炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大，腎臟組織進(jìn)一步損傷，這種損傷在疾病后期是不可逆的[43]。

4 結(jié) 語

盡管高尿酸血癥在初期臨床表現(xiàn)輕微，但其對(duì)腎臟的損害并不低于高血壓病以及糖尿病[44];正因如此，UAN逐漸進(jìn)入大眾視野，并成為終末期腎病的重要原因之一。長期的高尿酸血癥對(duì)于腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞來說是一種慢性刺激并造成局部損傷，而微炎癥這一致病性因素在此損傷過程中具有舉足輕重的地位[45-48]。尿酸刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的TNF-α具有直接細(xì)胞毒作用，引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷導(dǎo)致細(xì)胞表達(dá)ICAM-1明顯增加;在此過程中，TNF-α、IL等炎癥因子因ICAM-1的募集而大量浸潤到病變組織，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞致其功能下降，如此惡性循環(huán)是腎間質(zhì)纖維化加速形成的主要原因[49]。尿酸對(duì)腎臟的危害很大，對(duì)于UAN的預(yù)防以及治療要點(diǎn)，概而言之即積極控制血尿酸水平，減少腎臟局部尿酸鹽的沉積，減輕尿酸所致的炎癥反應(yīng)[50]。

縱觀近年來高尿酸血癥及痛風(fēng)診療的國內(nèi)外指南，均強(qiáng)調(diào)降尿酸治療在預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作中的作用;然而，現(xiàn)實(shí)中部分人群盡管血尿酸已控制在理想水平，仍然存在腎功能受損的表現(xiàn)，例如血肌酐升高、血尿素氮升高、反復(fù)的泌尿系結(jié)石、蛋白尿、血尿、管型尿等。因此，對(duì)于血尿酸保持在何等水平，既不引起痛風(fēng)發(fā)作又不發(fā)生潛在的腎功能損害是值得進(jìn)一步研究的方向。此外，對(duì)于單純高尿酸血癥尚未出現(xiàn)明顯腎損表現(xiàn)的患者，或者高尿酸血癥控制效果差以及存在藥物降尿酸禁忌證的患者，若能從炎癥細(xì)胞及因子的靶點(diǎn)治療入手加上合理的降尿酸方案，也許能在較大程度上預(yù)防、治療UAN，減緩腎損害的進(jìn)展，提高臨床療效。

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收稿日期：2021-10-20;修回日期：2021-11-25