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        新生兒甲基丙二酸血癥篩查及隨訪分析

        2022-03-09 03:38:44張振季嬋嬋董麗萍李慶波
        中國現(xiàn)代醫(yī)生 2022年3期
        關(guān)鍵詞:同型半胱氨酸

        張振 季嬋嬋 董麗萍 李慶波

        [摘要] 目的 了解淄博市新生兒甲基丙二酸血癥(MMA)的總體發(fā)病率,分析MMA合并型臨床特征、基因突變特點及預后。方法 通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)篩查本市2013 年10 月至2019年7月出生且監(jiān)護人自愿選擇篩查的所有新生兒樣本,對診斷為MMA的新生兒進行基因檢測。 結(jié)果 篩查185 239例新生兒中共確診44例,單純型5例,合并型39例; 39例合并型治療隨訪時間9 d~6.5歲不等,新生兒期死亡3 例,27例無癥狀,9例有癥狀,表現(xiàn)為不同程度的眼球震顫、癲癇、腦積水和智能發(fā)育落后等;血液同型半胱氨酸濃度與尿中MMA濃度Spearman相關(guān)分析P=0.474。MMACHC基因檢測突變位點檢出率100.00%,檢出16種突變類型,攜帶c.482G>A基因的患兒預后好;死亡病例分別攜帶c.609G>A/c.80A>G;c.80A>G純合突變;c.277-3_303del/c.658_660del AAG。 結(jié)論 淄博市甲基丙二酸血癥發(fā)病率為1/4210,合并型甲基丙二酸血癥基因型與表型相關(guān),同型半胱氨酸濃度升高與預后相關(guān),與尿中MMA濃度無密切相關(guān)。早診斷、早期規(guī)范治療預后好。

        [關(guān)鍵詞] 新生兒疾病篩查;甲基丙二酸血癥;同型半胱氨酸;尿中MMA濃度;隨訪

        [中圖分類號] R722.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701(2022)02-0084-04

        Screening and follow-up analysis of neonatal methylmalonic acidemia

        ZHANG Zhen1? ?JI Chanchan1? ?DONG Liping1? ?LI Qingbo2

        1.Neonatal Screening Center, Zibo Maternal and Child Health Hospital in Shandong Province, Zibo? ?255000, China; 2.Zhejiang Biosan Biochemical Technologies Co., Ltd. Hangzhou? ?310000, China

        [Abstract] Objective To investigate the overall incidence of neonatal methylmalonic academia (MMA) in Zibo city, and to analyze the clinical characteristics, gene mutation characteristics and prognosis of combined MMA. Methods Tandem mass spectrometry was used to screen all newborns born from October 2013 to July 2019 in the city whose guardians voluntarily selected screening. Genetic testing was performed on newborns diagnosed with MMA. Results Among the 185 239 newborns screened, there were 44 newborns diagnosed with MMA, including 5 with simple MMA and 39 with combined MMA. In the 39 newborns with combined MMA, the follow-up time ranged from 9 days to 6.5 years. There were 3 newborns died in neonatal period, 27 asymptomatic newborns, and 9 symptomatic newborns, manifested as varying degrees of nystagmus, epilepsy, hydrocephalus, and mental retardation. Spearman correlation analysis of blood homocysteine concentration and urine MMA concentration showed P=0.474. The detection rate of mutation sites in MMACHC gene detection was 100.00%, and 16 mutation types were detected. Children with c.482G>A gene had a good prognosis. Dead newborns carried c.609G>A/c.80A>G, c.80A>G homozygous mutation, and c.277-3_303del/c.658_660del AAG. Conclusion The incidence of MMA in Zibo city is 1/4210. The genotype of combined MMA is related to the phenotype. The increase of homocysteine concentration is related to the prognosis, and it is not closely related to the urine MMA concentration. Early diagnosis and early standard treatment promise good prognosis.

        [Key words] Neonatal disease screening; Methylmalonic acidemia; Homocysteine; Urine MMA concentration; Follow-up

        甲基丙二酸血癥(methylmalonic academia,MMA)是一種常染色體隱性遺傳病,由于甲基丙二酰輔酶A變位酶自身缺陷或其輔酶鈷胺素代謝缺陷導致患者體內(nèi)多種氨基酸代謝障礙,引起甲基丙二酸、3-羥基丙酸及甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積,影響同型半胱氨酸代謝[1]。根據(jù)MMA患者血同型半胱氨酸水平正?;蛟龈哌@一生化差異可將其分為單純型MMA和MMA合并同型半胱氨酸血癥兩種類型[2]。串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)在新生兒疾病篩查中的廣泛應用,部分甲基丙二酸血癥患者可在新生兒期被檢出,大大降低了患兒病殘率,有效地提高出生人口素質(zhì)。淄博市在2013年10月開展利用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進行MMA的篩查,覆蓋率約占出生人口的60%以上。本研究旨在了解淄博市新生兒MMA的總體發(fā)病率,分析MMA合并型臨床特征、基因突變特點及預后,現(xiàn)報道如下。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2013年10月至2019年7月在淄博市出生且在監(jiān)護人知情同意下進行篩查的樣本185 239例。

        1.2 方法

        1.2.1 篩查樣本的采集? 新生兒充分哺乳6次,生后3~7 d,最遲不超過生后20 d,采集足底血滴于專用濾紙片,室溫下自然晾干,于4℃保存,1周內(nèi)遞送(冷鏈運輸)淄博市婦幼保健院中心實驗室進行檢測。

        1.2.2 實驗室檢測? 應用Waters2777c自動進樣器,Waters 1525 Binary HPLC Pump(1525高效液相色譜泵)和Waters-TQ Detector串聯(lián)質(zhì)譜儀檢測,PE公司提供的試劑盒,使用非衍生法檢測新生兒體內(nèi)各種氨基酸和?;鈮A濃度及比值。步驟如下:①整理標本,使用潔凈的U型截底微孔板按照布板進行干血斑打孔。取出內(nèi)標儲備液,室溫放置2 min,振蕩孵育器打開預熱。使用內(nèi)標儲備液按照1∶110稀釋比稀釋配制內(nèi)標工作液,混勻。②每孔加入100 μl內(nèi)標工作液,使用粘性封套覆蓋微孔板,在振蕩孵育器中振蕩45 min。③振蕩結(jié)束后,稍放置冷卻,每孔轉(zhuǎn)移75 μl至V型板中,用鋁膜密封。即可上機檢測。

        1.2.3 基因檢測? 經(jīng)家長知情同意,取患兒及父母外周血標本進行二代高通量測序,檢測到基因突變并進行父母Sanger 測序驗證,檢測到單個變異位點者加用q-PCR 方法檢測。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準并全程監(jiān)督。

        1.2.4 召回標準? 串聯(lián)質(zhì)譜(MS/MS)檢測丙?;鈮A(C3)、丙?;鈮A/乙酰基肉堿(C3/C2)升高[1],2013年10月至2016年6月參考范圍C3(0.42~4.90),C3/C2(0.03~0.20);2016年7月至2019年7月C3(0.39~4.90)、C3/C2(0.03~0.18),單位μmol/L。

        1.2.5 診斷標準? 單純型符合下述①+②+③+④合并或不合并⑦即可診斷;合并型符合下述①+②+③+⑤合并或不合并⑥即可診斷。①MS/MS:C3/C2 升高,合并或不合并C3升高。②尿有機酸分析:甲基丙二酸升高。③維生素B12、葉酸正常。④同型半胱氨酸正常。⑤同型半胱氨酸升高。⑥MMACHC基因檢測雜合突變或純合突變。⑦MUT基因檢測雜合突變或純合突變。

        1.2.6 治療與隨訪? 合并型給予左卡尼汀口服液[東北制藥,國藥準字H19990372,規(guī)格:1 g/(10 ml·支)]50~100 mg/(kg·d)、維生素B12注射液[容生制藥,國藥準字H41020633,500 μg/(ml·支)]1 mg/d,2~5次/周、亞葉酸鈣片(廣東嶺南制藥國藥準字H20040396,以亞葉酸計15 mg/片)3.75 mg/d,1~2次/d、甜菜堿(保健品無國藥準字號)0.25 g/(kg·d)及其他對癥治療;單純型左卡尼汀和特殊奶粉及對癥治療。早期維生素B12注射液1 mg/d肌肉注射 3~5 d復查,病情穩(wěn)定后改為1 mg/次,2~5次/周,1~3個月復查。采用門診和電話隨訪方式,隨訪時間9 d~6.5歲。

        1.3 統(tǒng)計學方法

        采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析,采用兩相關(guān)樣本的Wilcoxon符號秩和檢驗,比較在初篩和復篩樣本中甲基丙二酸確診患兒氨基酸及?;鈮A水平,并利用中位數(shù)法進行統(tǒng)計描述;采用Spearman相關(guān)分析血液中同型半胱氨酸和尿中甲基丙二酸濃度值關(guān)系;采用百分位數(shù)統(tǒng)計合并型MMA基因突變位點頻率結(jié)果,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 確診情況及發(fā)病率

        2013年10月至2016年6月篩查75 932例召回確診 32 例,確診MMA 19例,VitB12缺乏4例;2016年7月至2019年7月篩查109 307例,召回確診 80例,確診MMA 25例,VitB12缺乏20例??傮w召回確診人數(shù)112例,陽性預測值38.39%,共確診MMA 44例,其中合并型39例,單純型5例,總體發(fā)病率1/4210。隨訪合并型39例,其中男23例,女16例。診斷均在新生兒期完成,后經(jīng)基因驗證診斷。治療開始時間9~28 d。

        2.2 合并型患兒初篩與復篩各項?;鈮A及氨基酸水平比較

        初篩和復篩C3/C2比較,C3/C2復篩值明顯高于初篩值,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表1。

        2.3 VitB12負荷試驗前HCY和尿中MMA濃度Spearman相關(guān)分析

        VitB12負荷試驗前HCY濃度與尿中MMA濃度Spearman相關(guān)分析,相關(guān)系數(shù)0.120,差異無統(tǒng)計學意義(P=0.474>0.05)。見表2。

        2.4 隨訪結(jié)果

        39例合并型患者中早發(fā)型3例,召回確診時已發(fā)病,負荷試驗未完成于新生兒期死亡,HCY濃度明顯升高,但尿中MMA只有輕度升高。見表3。27例無癥狀,治療后尿中MMA和MSMS正常,HCY<30 μmol/L;9例有癥狀,表現(xiàn)為不同程度的眼球震顫、癲癇、腦積水和智能發(fā)育落后等,隨訪中MSMS正常,尿中MMA正?;蜉p度升高,HCY>50 μmol/L。攜帶c.482G>A復合雜合突變基因患者13例,VitB12負荷試驗后各項指標恢復正???,預后好。見表4。

        2.5 合并型MMA患兒基因檢測結(jié)果

        39例患兒均檢測出2個基因變異,共檢測出MMACHC基因16種變異,其中c .609G>A變異頻率最高,其次是c.482G>A是當?shù)厝巳旱臒狳c突變。檢出1例罕見的1號外顯子缺失患兒。見表5。

        3討論

        MMA是較常見的有機酸尿癥,發(fā)病率在不同國家有很大差異,美國發(fā)病率為1/2.9萬,加拿大發(fā)病率為1/6.1萬[3]。上海新華醫(yī)院篩查76萬例新生兒發(fā)病率為1/3.33萬,浙江省兒童醫(yī)院篩查近13萬例,發(fā)病率為1/6.66萬[4],河南省發(fā)病率為1/6032[5],山東聊城發(fā)病率為1/5578[6],山東濰坊地區(qū)發(fā)病率為1/6498[7],本市發(fā)病率為1/4210,表明該病有明顯的地區(qū)差異,山東、河南是該病的高發(fā)地區(qū)。

        甲基丙二酸是異亮氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、膽固醇和奇數(shù)鏈脂肪酸分解、代謝途徑中甲基丙二酰輔酶A的代謝產(chǎn)物,正常情況下在甲基丙二酰輔酶A變位酶(methylmalonyl-CoA mutase,MCM)及其輔酶腺苷鈷胺素(AdoCbl,由VitB12代謝而來)的作用下轉(zhuǎn)化并生成琥珀酸,參與三羧酸循環(huán)。當機體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A變位酶出現(xiàn)自身缺陷或維生素B12代謝缺陷,就會導致甲基丙二酰輔酶A代謝途徑受阻,串聯(lián)質(zhì)譜中表現(xiàn)為丙酰基肉堿(C3)升高,乙?;鈮A(C2)生成相對減少,可表現(xiàn)為C3/C2升高,所以MSMS檢測主要指標C3和C3/C2升高[4],當其輔酶腺苷鈷胺素代謝障礙時會生成蛋氨酸減少,合并同型半胱氨酸升高,所以蛋氨酸降低可作為MMA診斷和類型鑒別的一個參考指標[8]。尿中有機酸分析可見甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸等代謝物蓄積。合并型患兒初篩與復篩各項?;鈮A及氨基酸水平比較發(fā)現(xiàn),初篩和復篩C3/C2 水平比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),隨著采血年齡的增加,病情加重,C3/C2濃度值水平不斷升高,C3/C2濃度值水平不斷升高,說明C3/C2比C3更有價值[9]。

        MMA患兒可發(fā)病于任何年齡,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,可表現(xiàn)為多系統(tǒng)器官損傷,其中腦神經(jīng)損傷最為突出,若不及時診治,患者致死、致殘率較高[10]。根據(jù)發(fā)病年齡可將MMA分為早發(fā)型和遲發(fā)型,早發(fā)型多在1歲內(nèi)起病,多表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、抽搐、酸中毒等癥狀,大部分患者留有嚴重后遺癥,遲發(fā)型少見,多在4歲后出現(xiàn)智力、運動能力倒退、記憶力下降、認知障礙等[11]。本研究對象均來源于新生兒篩查群體,但由于血斑樣本遞送、分析和報告時間的安排,有3例患兒為早發(fā)型,在召回確診時已發(fā)病,負荷試驗未完成即夭折,HCY濃度明顯升高,但尿中MMA極低,甚至接近正常,其尿中MMA低可能與病情重、喂養(yǎng)困難、攝入氨基酸少及腎臟代謝能力下降等因素有關(guān);研究對象中部分遲發(fā)型患者治療前尿中MMA也常出現(xiàn)極低的情況,所以治療前尿中MMA濃度高低不能準確評估預后。同型半胱氨酸為含巰基氨基酸,是胱硫醚和蛋氨酸轉(zhuǎn)硫化和甲基化代謝旁路中形成的中間體,同型半胱氨酸蓄積可導致血管內(nèi)皮損傷和血液系統(tǒng)異常如血栓性血小板減少、溶血尿毒綜合征[12]、骨髓抑制[13],同型半胱氨酸濃度持續(xù)升高會導致患兒以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、貧血、肺動脈高壓為首發(fā)癥狀就診。少數(shù)研究對象診斷初期伴有輕度喂養(yǎng)困難,及時給予維生素B12負荷試驗后癥狀消失,隨訪中仍可觀察到逐漸出現(xiàn)以眼球震顫為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)損害,MSMS基本正常,尿中MMA正?;蜉p度升高,只有同型半胱氨酸濃度持續(xù)升高,提示同型半胱氨酸濃度升高與預后相關(guān),統(tǒng)計學分析同型半胱氨酸濃度與尿液中MMA無密切相關(guān)性(P>0.05),發(fā)病越早,預后越差。

        MMA是常染色體隱性遺傳病,CblC亞型是其中較常見的類型,基因型為MMACHC型,該型主要累及神經(jīng)系統(tǒng)[9]。MMACHC基因位于1p34.1,包含5個外顯子,其中1~4號外顯子為編碼區(qū),5號外顯子為非編碼區(qū),共編碼282個氨基酸,共發(fā)現(xiàn)有80余種突變,且突變多集中于3、4號外顯子[14-15]。研究對象39例患者均為MMACHC型,共檢測出16種突變類型,占比前三位分別為c.609G>A(30.77%)、c.482G>A(16.67%)、c.658_660del AAG(12.82%),與文獻報道[16-17]前三位的突變位點分別為c.609G>A、c.80A>G和c.482G>A不完全相同。有文獻闡述[18-20],c.80A>G和c.658_660del AAG、c.80A>G純合突變及c.80A>G/c.609G>A雜合突變,均為早發(fā)型臨床表現(xiàn)重預后差,研究中的死亡病例攜帶上述的突變位點與文獻中觀點相同。c.482G>A基因突變使cblC蛋白第161位氨基酸由精氨酸變?yōu)楣劝滨0?,對蛋白質(zhì)功能的影響較小,因此發(fā)病較晚,國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)該位點突變與晚發(fā)型 MMA有一定相關(guān)性,且臨床表現(xiàn)較輕[18,21-23],但仍有較高發(fā)病風險[19],隨訪病例中13例攜帶c.482G>A 基因突變,他們的負荷試驗顯效,隨訪中雖無臨床癥狀,但仍可觀察到同型半胱氨酸隨著年齡增加逐漸升高趨勢,進而可能造成進行性神經(jīng)系統(tǒng)損害,出現(xiàn)臨床癥狀,所以攜帶c.482G>A基因的患兒仍需規(guī)律用藥,降低該突變的早發(fā)風險。

        綜上所述,淄博市甲基丙二酸血癥發(fā)病率為1/4210;合并型甲基丙二酸血癥基因型與表型相關(guān),同型半胱氨酸濃度升高與預后相關(guān),與尿中MMA濃度無密切相關(guān);早診斷、早期規(guī)范治療預后好。

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        (收稿日期:2021-06-16)

        3077501908223

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        臨床檢驗學中急性腦梗死患者的超敏C反應蛋白、同型半胱氨酸及脂蛋白a聯(lián)合檢測變化研究
        脂聯(lián)素、同型半胱氨酸和超敏C—反應蛋白與高血壓的關(guān)系
        原發(fā)性高血壓患者血清同型半胱氨酸水平與靶器官損害的關(guān)系
        高血壓病患者血漿同型半胱氨酸與血脂關(guān)系分析研究
        急性腦梗死辨證分型與ADC、Hcy及hs—CRP的相關(guān)性研究
        短暫性腦缺血發(fā)作患者ABCD2評分與血漿同型半胱氨酸水平的關(guān)系
        二甲雙胍治療糖尿病67例的療效觀察及對同型半胱氨酸及甲基丙二酸水平的影響
        阿托伐他汀治療143例老年H型高血壓療效觀察
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