馬偉鋒, 張彌蘭, 張 濤, 張夢歌, 賈琳琳,劉慧勤, 蔣玙姝, 秦靈芝, 袁麗品, 李 瑋

(1. 鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 河南 鄭州, 450003;2. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院, 河南 新鄉(xiāng), 453000)

腦膜癌(LM)是指惡性上皮源腫瘤的軟腦膜轉(zhuǎn)移，病情進(jìn)展迅速，治療手段有限，病死率高。鞘內(nèi)注射化療可使藥物繞過血-腦脊液屏障的限制而直接進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，目前鞘內(nèi)給予抗腫瘤藥物被認(rèn)為是治療LM的可靠方法[1]。本研究回顧性分析22例鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)化療的LM患者的臨床療效、不良反應(yīng)，并探討預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年1月1日—2021年1月31日鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)確診并接受MTX鞘內(nèi)注射化療的22例LM患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)[2]: ① 年齡≥18 歲者; ② 近期出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀及體征者; ③ 有惡性腫瘤病史(5年以內(nèi))者，或者在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性腫瘤者; ④ 顱內(nèi)壓增高、腦脊液蛋白升高和葡萄糖減低者; ⑤ 頭顱MRI可見腦膜增厚或軟腦膜強(qiáng)化者; ⑥ 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者有腫瘤細(xì)胞; ⑦ 接受≥1次MTX鞘內(nèi)化療者。凡具備②③④⑤⑥即可確診為LM。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 腫瘤患者合并器官衰竭; ② 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病患者; ③ 全身免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病患者。本研究經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理審查委員會審核通過。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集: 收集患者個(gè)人信息、癥狀、體征、原發(fā)腫瘤類型、基因檢測結(jié)果、原發(fā)腫瘤至LM診斷時(shí)間、Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分、影像學(xué)檢查資料、治療方案及轉(zhuǎn)歸，同時(shí)記錄鞘內(nèi)注射前后腦脊液常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)變情況，評估鞘內(nèi)注射的療效及不良反應(yīng)。

1.2.2 腦脊液檢查: 包括腦脊液細(xì)胞學(xué)、腦脊液常規(guī)細(xì)胞計(jì)數(shù)、腦脊液生化(蛋白質(zhì)、葡萄糖、氯化物)。采用腦脊液細(xì)胞學(xué)自然沉淀法對腦脊液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查[3]。腰椎穿刺中腦脊液未見癌細(xì)胞定義為細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性，腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞或有非典型細(xì)胞定義為未轉(zhuǎn)陰。

1.2.3 治療方案: 22例患者全部接受鞘內(nèi)注射化療，鞘內(nèi)注射共完成111次，中位鞘內(nèi)注射3次(1～18次), 4例(18.2%)患者鞘內(nèi)注射≥12次, 14例(63.6%)鞘內(nèi)注射次數(shù)≤4次。伴隨治療方案為14例(63.6%)患者給予酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物治療, 1代TKI藥物9例(40.9 %), 2代TKI藥物3例(13.6%), 3代TKI藥物12例(54.5%)。22例患者中, 17例(77.3%)患者還接受了全身化療，其中11例(50.0%)行貝伐珠單抗治療, 3例(13.6%)行全腦放療術(shù), 2例(9.1%)行手術(shù)治療。

1.2.3 鞘內(nèi)注射化療方案: 所有患者均給予MTX鞘內(nèi)注射化療。誘導(dǎo)期給予地塞米松(5 mg)聯(lián)合MTX(10～15 mg), 每周2次，共治療4周; 鞏固期給予地塞米松(5 mg)聯(lián)合MTX (10～15 mg), 每周1次，共4周; 維持期給予地塞米松(5 mg)聯(lián)合MTX (10～15 mg), 每月1次。若患者耐受，加用阿糖胞苷50 mg鞘內(nèi)注射[4]。根據(jù)既往治療情況制訂LM的綜合治療方案，包括全身化療、TKI治療、全腦放療。頑固性顱高壓患者行手術(shù)治療，包括腦室腹腔分流術(shù)和腰大池外引流術(shù)。

1.2.4 隨訪及療效評價(jià): 隨訪截止時(shí)間為2021年1月31日。總生存期(OS)定義為確診LM至死亡或末次隨訪的時(shí)間。鞘內(nèi)注射化療后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改善評價(jià)為緩解，癥狀無明顯變化定義為穩(wěn)定，癥狀加重為進(jìn)展。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

22例患者中，男10例，女12例，吸煙6例，非吸煙16例，中位年齡58歲(95%CI: 52～65), 肺癌15例，胃癌2例，乳腺癌3例，雙源癌2例(小細(xì)胞肺癌合并食管鱗癌1例，乳腺導(dǎo)管癌合并肺腺癌1例)。中位KPS評分65分，其中低危患者15例(KPS評分≥60分)，高?；颊?例(KPS評分<60分)。表皮生長因子受體(EGFR)突變11例, 21外顯子L858R突變5例, 21外顯子L861Q突變1例, 19外顯子缺失3例, 18外顯子G719X突變2例; 間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因陽性1例，野生型3例。原發(fā)腫瘤至診斷LM的中位時(shí)間為12個(gè)月。

2.2 影像學(xué)檢查結(jié)果

隨訪過程中, 13例(59.1%)患者臨床癥狀緩解, 14例(63.6%)患者頭痛減輕, 3例患者精神行為異常得到一定程度控制。4例(18.2%)臨床癥狀穩(wěn)定, 5例(22.7%)病情進(jìn)展，聽力下降及吞咽困難癥狀無明顯改善。4例影像學(xué)好轉(zhuǎn), 8例病灶穩(wěn)定, 3例出現(xiàn)進(jìn)展, 7例未復(fù)查。19例患者鞘內(nèi)注射后復(fù)查腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查顯示, 8例(36.4%)患者腦脊液腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)陰性。截至2021年1月31日，死亡人數(shù)16例(72.7%), 存活6例(27.3%), 隨訪率為100.0%。

典型病例: 1例42歲女性，以“雙下肢麻木3個(gè)月加重伴左側(cè)肢體無力10 d”為主因入院, MRI顯示腦實(shí)質(zhì)、柔腦膜及多組神經(jīng)根強(qiáng)化，合并全段脊膜及馬尾強(qiáng)化。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可見腫瘤細(xì)胞。肺部占位病理顯示肺腺癌,19外顯子缺失突變。最終診斷為LM, 給予鞘內(nèi)注射MTX化療、3代TKI藥物、貝伐珠單抗聯(lián)合全身化療4個(gè)月后，復(fù)查MRI顯示小腦病變及多發(fā)腦膜強(qiáng)化較之前明顯好轉(zhuǎn)，見圖1。

2.3 鞘內(nèi)注射化療藥物前后腦脊液生化指標(biāo)比較

鞘內(nèi)注射化療藥物前后腦脊液蛋白質(zhì)、腦脊液葡萄糖及腦脊液氯化物水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

2.4 鞘內(nèi)注射不良反應(yīng)

5例(22.7%)患者在鞘內(nèi)化療過程中出現(xiàn)一過性神經(jīng)根炎，表現(xiàn)為下肢麻木、腰部疼痛不適，持續(xù)3～10 min后緩解。1例患者第5次鞘內(nèi)注射后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制(血小板33 g/L), 1例在第3次鞘內(nèi)注射后出現(xiàn)口腔潰瘍。

A: 治療前雙側(cè)小腦半球、腦干腦膜處多發(fā)高信號; B、C: 治療前雙側(cè)小腦半球及大腦半球腦膜多發(fā)點(diǎn)狀、條狀強(qiáng)化; D: 治療后雙側(cè)小腦半球、腦干腦膜處高信號減弱; E、F: 治療后雙側(cè)小腦半球及大腦半球腦膜強(qiáng)化灶減少。 圖1 LM患者鞘內(nèi)注射化療藥物前后的典型影像學(xué)MRI表現(xiàn)

表1 鞘內(nèi)注射化療藥物前后腦脊液生化指標(biāo)比較

2.5 生存分析及影響因素

22例患者生存分析顯示，中位OS為15周(95%CI: 0～39.4), 見圖2。單因素分析結(jié)果顯示, KPS評分和TKI藥物差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 將單因素分析P<0.05的因素納入多因素Cox比例分析中，結(jié)果顯示, KPS評分和TKI藥物應(yīng)用與否是鞘內(nèi)注射MTX治療LM患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。性別、年齡、吸煙、細(xì)胞學(xué)是否轉(zhuǎn)陰、全身化療、全腦放療、手術(shù)和貝伐珠單抗治療等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

圖2 LM患者生存曲線

3 討 論

LM病情兇險(xiǎn)，治療手段有限，預(yù)后極差，其治療目標(biāo)包括改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能，防止神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)一步惡化，提高生活質(zhì)量和延長生存期。大多數(shù)全身化療方案的藥物都不能以足夠的濃度滲透到腦脊液中，無法殺傷腦脊液腫瘤細(xì)胞。鞘內(nèi)注射化療經(jīng)腰椎穿刺直接將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔，可跨越血腦脊液屏障，使藥物在蛛網(wǎng)膜下腔均勻分布并迅速達(dá)到有效濃度，是一種經(jīng)典、直接、耐受性較好的治療方法，全身毒性小，常用藥物有MTX、阿糖胞苷和塞替派[5]。

早在20世紀(jì)70年代, BLEYER W A等[6]就推薦MTX鞘內(nèi)注射化療方案，分為誘導(dǎo)、鞏固和維持3個(gè)階段，可延長生存期4～9個(gè)月。本研究也使用3個(gè)階段治療方案，由于受到其他因素影響，部分患者未完成既定方案。GWAK H S等[1]對105例LM患者進(jìn)行腦室內(nèi)化療/鞘內(nèi)注射化療的回顧性分析，鞘內(nèi)注射后頭痛、惡心、嘔吐癥狀緩解率達(dá)42%, 而精神行為異常、顱神經(jīng)受損及馬尾神經(jīng)損害等其他癥狀緩解率不足10%。本研究中, 13例患者臨床癥狀緩解, 14例患者頭痛減輕, 3例患者精神行為異常得到一定程度的緩解。顱神經(jīng)受累癥狀如聽力下降、吞咽困難無明顯改善。WU Y L等[7]的Meta分析納入589例接受鞘內(nèi)注射化療的非小細(xì)胞肺癌患者，僅接受鞘內(nèi)注射化療的37例患者中位OS比552例接受多重干預(yù)治療的患者長。MORRIS P G等[8]報(bào)道，非小細(xì)胞肺癌LM患者鞘內(nèi)注射化療組中位OS 18個(gè)月，明顯長于未鞘內(nèi)注射化療組。吳熙[9]對108例MTX鞘內(nèi)注射化療的肺癌患者分析顯示，中位OS為14個(gè)月，鞘內(nèi)注射化療后一半以上的患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀緩解，其中51例頭暈、頭痛減輕, 5例神志恢復(fù)正常, 17.2%腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性，鞘內(nèi)注射化療組較未行鞘內(nèi)注射化療組的OS延長。由于樣本量較小，未發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)注射化療患者生存期延長。治療后8例腦脊液細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰性，提示接受鞘內(nèi)注射化療后患者的腦脊液細(xì)胞學(xué)指標(biāo)好轉(zhuǎn)。但鞘內(nèi)注射化療后1次檢查腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性并不完全代表治療有效，在LM治療過程中，應(yīng)關(guān)注影像學(xué)檢查結(jié)果的變化。

表2 影響LM患者M(jìn)TX鞘內(nèi)注射化療預(yù)后的單因素及多因素分析

鞘內(nèi)注射化療潛在的并發(fā)癥包括感染(無菌或化學(xué)性腦膜炎、蛛網(wǎng)膜炎、腦炎)、癲癇發(fā)作、脊髓病變和遲發(fā)性白質(zhì)腦病[10]?；瘜W(xué)性腦膜炎罕見發(fā)生，治療相關(guān)的神經(jīng)毒性亦較少出現(xiàn)，但可導(dǎo)致亞急性腦白質(zhì)變性[11]。顱高壓和腦積水是影響鞘內(nèi)注射化療療效的因素之一，放射性核素腦池造影檢查發(fā)現(xiàn), 40%～60%的LM患者存在腦脊液循環(huán)障礙。腦脊液循環(huán)異常阻礙了藥物在腦室內(nèi)的均勻分布，導(dǎo)致跨室管膜藥物濃度梯度增高，增高了腦白質(zhì)變性病變發(fā)生的概率[12]。鞘內(nèi)注射MTX引起的骨髓抑制可使用四氫葉酸鈣解救，因此應(yīng)使用不含防腐劑的藥物進(jìn)行鞘內(nèi)治療，以避免防腐劑引起過敏反應(yīng)和神經(jīng)毒性。劑量過高或鞘內(nèi)化療方法錯(cuò)誤可能致命，為了避免用藥過量，應(yīng)在鞘內(nèi)注射前仔細(xì)閱讀藥物說明書及作用機(jī)理，可以通過腦脊液交換地塞米松來處理不良反應(yīng)[13-14]。本研究中, 5例患者鞘內(nèi)注射給藥時(shí)出現(xiàn)下肢麻木、腰部脹痛不適，持續(xù)3～10 min緩解, 1例在第5次鞘內(nèi)注射后出現(xiàn)Ⅲ度骨髓抑制，但大部分患者均無明顯不適癥狀。除經(jīng)典鞘內(nèi)注射藥物外, HE2陽性的乳腺癌LM患者可給予每周鞘內(nèi)注射化療曲妥珠單抗12.5～100 mg, 逐漸加量可能是有效的[15-16]。對于眼內(nèi)、中樞淋巴瘤的患者而言，鞘內(nèi)注射利妥昔單抗也是安全有效的[17]。

LM是腫瘤晚期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，鞘內(nèi)注射MTX可顯著改善患者臨床癥狀，但本研究樣本量較小，鞘內(nèi)注射前后腦脊液蛋白質(zhì)和葡萄糖無明顯變化。鞘內(nèi)注射化療是治療LM的安全可靠方法，除經(jīng)典MTX治療外，新型藥物的鞘內(nèi)注射化療可能帶來新的突破，尚待進(jìn)一步研究。