柯金 劉曉輝 王恒石 張善蘭

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院腫瘤血液科，上海 201600

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是最常見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），其 發(fā) 病 率 占NHL 的31%～34%［1］。在國外，65歲以上患者占新診斷淋巴瘤患者的一半［2］。我國一項(xiàng)由24 個中心，共收集10 002 例病例分析指出，中國DLBCL占所有NHL的45.8%，患病的中位年齡為57 歲，好發(fā)于老年人［3］。老年人是DLBCL 的主要受累人群，侵襲性淋巴瘤嚴(yán)重威脅著中老年人的生命健康，且隨著我國人口老齡化的加快，老年淋巴瘤的發(fā)病率逐年上升。

目前DLBCL 標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案是R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）方案，其治愈率可達(dá)到60%以上［4］。而老年人因器官功能退化、合并癥多、免疫力低下，導(dǎo)致老年患者療效欠佳、遠(yuǎn)期預(yù)后差，其中約40%的患者不能耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療［5］，常要減低劑量、中斷化療，甚至只能接受支持治療。近年來，老年綜合評估（comprehensive geriatric assessment，CGA）廣泛應(yīng)用于老年惡性疾病的診治中，評價老年腫瘤患者對治療的耐受性，以幫助醫(yī)生制定治療方案［6-7］。本研究通過應(yīng)用CGA 對老年DLBCL 患者進(jìn)行評估，將患者精準(zhǔn)分層治療，探討CGA 在老年DLBCL患者療效及預(yù)后中的價值。

資料與方法

1、對象

本試驗(yàn)研究對象為2015 年1 月至2017 年12 月在上海市松江區(qū)中心醫(yī)院腫瘤血液科治療的DLBCL 患者。符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲；（2）意識清楚，知情并同意參加本臨床研究；（3）符合2008 年世界衛(wèi)生組織的DLBCL 診斷標(biāo)準(zhǔn)，病理診斷由2 名病理科醫(yī)師獨(dú)立完成；（4）從未接受治療。

2、方法

2.1、CGA 體系和評估 CGA 包括年齡、日?；顒幽芰ΓˋDL）/工具性日?；顒幽芰Γ↖ADL）以及合并癥［改良老年疾病累計(jì)評分（CIRS-G 評分）］［8-9］?；颊哂蓪Ｈ藛柧聿⑻顚懥勘碓u分，根據(jù)量表得分和年齡，將患者分為適合組、不適合組和脆弱組。具體分組標(biāo)準(zhǔn)見表1［9］。

表1 老年綜合評估的分組標(biāo)準(zhǔn)

2.2、治療方案 根據(jù)患者分組及具體情況予以化療或?qū)ΠY支持治療。（1）標(biāo)準(zhǔn)劑量R-CHOP 方案。利妥昔單抗（上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/支、500 mg/支）375 mg/m2，第1 天；環(huán)磷酰胺（瀚暉制藥有限公司，規(guī)格：100 mg/支）750 mg/m2，第2 天；表阿霉素（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：50 mg/支）70 mg/m2［10］，第2 天；長春新堿（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 mg/支）1.4 mg/m2，總量不超過2.0 mg/d 或長春地辛（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：1 mg/支）2.5 mg/m2，總量不超過4.0 mg/d，第2 天；潑尼松（上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：5 mg/片）100 mg，第2～6 天。每3 周重復(fù)1 次，共6～8 程。（2）減低劑量的治療方案為降低蒽環(huán)類藥物劑量的R-CHOP、R-COP 和R-miniCHOP 方案。治療方案的選擇由臨床醫(yī)師根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及患者疾病特點(diǎn)決定。

2.3、隨訪 通過門診、住院復(fù)診和電話聯(lián)系隨訪。隨訪2 年，截止日期為2020 年11 月1 日。比較3 組患者的完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）及 客 觀 緩 解 率（ORR）情 況。 無 進(jìn) 展 生 存（progression-free survival，PFS）時間定義為從診斷到出現(xiàn)復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的時間。

2.4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間分類變量采用卡方或Fisher 精確概率法，連續(xù)變量采用秩和檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier 法，曲線間的比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、CAG分組及組間臨床資料比較

70 例患者入組，65～89 歲，中位年齡69 歲，其中男39 例、女31 例；根據(jù)Ann Arbor 分期，Ⅰ期18 例、Ⅱ期9 例、Ⅲ期10 例、Ⅳ期33 例；按照淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（IPI）評分，低危16 例、低中危10 例、高中危22 例、高危22 例；存在B癥狀者29例。根據(jù)CAG 分組標(biāo)準(zhǔn)，適合組35例（50.0%）、不適合組13例（18.6%）、脆弱組22例（31.4%）。

適合組、不適合組、脆弱組患者中位年齡分別是66 歲、70歲和80歲；3組患者性別、Ann Arbor分期、B癥狀、非生發(fā)中心型（non-GCB 型）、腫瘤結(jié)外侵犯數(shù)量、乳酸脫氫酶（LDH）水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；脆弱組患者體力狀況更差［體力狀況量表（ECOG）評分］、IPI評分高中危-高危組患者比例更高、日常生活能力量表（ADL）和工具性日常生活活動（IADL）評分更低，與適合組和不適合組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見表2。

表2 不同老年綜合評估分組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料、治療效果和治療不良反應(yīng)比較[例（%）]

2、CAG分組與治療方案、療效和預(yù)后分析

適合組和不適合組患者都接受了化療，適合組中33 例（94.3%）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療、2 例（5.7%）接受低劑量化療，不適合組中8 例（61.5%）患者接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療、5 例（38.5%）接受減低劑量化療；脆弱組中有8 例（36.4%）患者未接受化療，12 例（54.5%）接受減低劑量化療，2 例（9.1%）接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。脆弱組與適合組、不適合組治療方案比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。適合組、不適合組和脆弱組患者化療ORR 分別為100.0%、100.0%和36.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；適合組、不適合組和脆弱組患者2 年P(guān)FS 率分別為57.1%、46.2%、18.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=22.919，P＜0.01）（圖1）；在不適合組中，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和低劑量化療患者的化療ORR 和2 年P(guān)FS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.209，P=0.648）（圖2）。

圖1 適合組、不適合組和脆弱組彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者2年無進(jìn)展生存曲線（70例）

圖2 不適合組中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和減低劑量化療患者2年無進(jìn)展生存曲線（13例）

3、CAG分組與化療不良反應(yīng)分析

適合組和不適合組患者均接受了化療，脆弱組中63.6%患者接受化療，主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，包括：白細(xì)胞減少、貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少，其次是消化道反應(yīng)、肝損、心功能下降、感染。在3組患者中，≥3級血液學(xué)和非血液學(xué)不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤是臨床最常見的侵襲性淋巴瘤，因其具有高度的異質(zhì)性，且臨床表現(xiàn)多種多樣，導(dǎo)致不同個體的預(yù)后差異明顯。DLBCL 的發(fā)病高危人群為中老年人，且其發(fā)病率隨著年齡的增長而增高［11-12］。隨著靶向藥物利妥昔單抗的應(yīng)用，老年DLBCL 患者緩解率和生存率得到不斷改善，但療效短暫、化療毒副反應(yīng)難以接受、復(fù)發(fā)率高導(dǎo)致老年患者的預(yù)后仍較差［13］。本研究的70 例患者中，ECOG 評分≥2 者32 例（45.7%）、Ann Arbor 分期為Ⅲ～Ⅳ期患者43 例（61.4%）、有B 癥狀者29 例（41.4%）、non-GCB 型41 例（58.6%）、≥1 處結(jié)外侵犯者47 例（67.1%）、高LDH 患者29 例（41.4%）、IPI 評分為高中危和高危組44 例（62.9%），存在多種預(yù)后不良因素［14-16］。因此，如何根據(jù)老年DLBCL 患者臨床特征制定個體化的治療方案成為關(guān)鍵。

CGA 是一種對老年患者的健康和功能狀態(tài)進(jìn)行多學(xué)科評估的方法，已成為老年學(xué)研究領(lǐng)域的一種基本應(yīng)用工具，其利用一系列功能量表來多維度地評估老年患者的健康問題［17］。通過評估患者軀體健康狀況、認(rèn)知情況、心理健康狀況及患者是否存在基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀態(tài)、用藥情況、社會及生活環(huán)境等情況幫助醫(yī)生制定相應(yīng)的診療、護(hù)理方案和隨訪計(jì)劃。目前已有研究顯示，CGA 在老年血液腫瘤中可指導(dǎo)制定個體化的治療方案、預(yù)測療效和預(yù)后，包括了急性髓細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等［18-19］。國內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，依據(jù)ADL、IADL、CIRS-G評分及年齡組成的簡易CGA，將老年DLBCL 患者分成適合、不適合及脆弱3 組，適合組患者更能從根治性化療中獲益，CGA 能較為準(zhǔn)確地篩選出能從根治性治療中獲益的老年DLBCL 患者，可以有效預(yù)測治療反應(yīng)、不良反應(yīng)及預(yù)后［20-22］。本研究顯示，適合組中33例（94.3%）和不適合組中8例（61.5%）患者接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，而脆弱組中僅有2 例（9.1%）接受了標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，適合組和不適合組患者的ORR、2年P(guān)FS無差異，而脆弱組患者的ORR、2 年P(guān)FS 明顯低于適合組和不適合組，提示療效和預(yù)后同化療的強(qiáng)度有關(guān)。本研究顯示，不適合組中，接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療和低劑量化療患者的ORR 和2 年P(guān)FS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示減低劑量的化療方案可作為不適合組患者的治療選擇，但本研究中不適合組病例數(shù)較少，仍需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步明確。

本研究適合組、不適合組和脆弱組患者發(fā)生血液和非血液的嚴(yán)重化療不良反應(yīng)（≥3 級）的比例無差異，考慮可能與治療方案的選擇有關(guān)，不適合組中38.5%患者接受了低劑量化療，脆弱組中85.7%接受了低劑量化療。在一項(xiàng)納入173例老年DBLCL患者，旨在探討CGA指導(dǎo)治療方案、預(yù)后的多中心前瞻性研究顯示不適合組（28 例）和脆弱組（66 例）患者無論接受根治性化療，還是接受姑息性化療，2 年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［23］。因此對于不適合組和脆弱組患者接受等效低毒的低劑量強(qiáng)度化療方案存在可行性，但仍需更多的相關(guān)臨床研究加以證實(shí)。

綜上所述，老年DBLCL 患者存在多種預(yù)后不良因素，根據(jù)老年患者臨床特點(diǎn)進(jìn)行綜合評估是治療的關(guān)鍵。本研究顯示CGA 可以篩選出化療獲益人群，并且能夠有效預(yù)測療效、預(yù)后，但仍需增加樣本、延長隨訪時間進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突