劉慧軒 何雅軍

暨南大學(xué)附屬?gòu)V州紅十字會(huì)醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣州 510220

甲狀腺癌是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)其發(fā)病率不斷攀升。2016年的流行病學(xué)調(diào)查顯示：年齡、性別、地區(qū)、放射線接觸史、碘攝入、家族史等都與甲狀腺癌有關(guān)［1］。女性患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較男性高，且隨著年齡的增長(zhǎng)患病率也不斷增高。雖然與其他腫瘤相比，甲狀腺癌比較溫和，但仍給患者帶來(lái)不小的心理壓力，嚴(yán)重威脅了人們的健康。另外，甲狀腺癌與甲狀腺良性結(jié)節(jié)在治療及預(yù)后方面有顯著差異。因此，早期診斷是改善患者預(yù)后、提高患者存活率及生存質(zhì)量的重要措施。近年來(lái)，因血清學(xué)檢查取材方便、檢查結(jié)果易于判別，在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中逐漸受到重視。其中，陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)血清胸苷激酶1（serum thymidine kinase 1，S-TK1）與甲狀腺癌存在相關(guān)關(guān)系。但不同研究之間結(jié)果偏差較大，S-TK1 在甲狀腺癌診斷中的作用仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究匯總了國(guó)內(nèi)外關(guān)于S-TK1 診斷甲狀腺癌的相關(guān)研究，通過meta 分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)S-TK1在甲狀腺癌中的診斷價(jià)值。

資料與方法

1、文獻(xiàn)來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)S-TK1 檢測(cè)在甲狀腺癌診斷中應(yīng)用的文獻(xiàn)，檢索年限從建庫(kù)至2021年4月，同時(shí)搜索入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取更完整的資料。文獻(xiàn)檢索策略采用主題詞與自由詞相結(jié)合的原則，中文檢索詞包括S-TK1、血清胸苷激酶1、甲狀腺癌、甲狀腺腫瘤、惡性甲狀腺結(jié)節(jié)；英文檢索 詞 包 括TK1、thymidine kinase 1、thyroid cancer、thyroid neoplasms等。

2、文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究S-TK1 在甲狀腺癌診斷中應(yīng)用的所有文獻(xiàn)；文獻(xiàn)須有組織病理學(xué)和/或手術(shù)診斷作為金標(biāo)準(zhǔn)，研究中有正常對(duì)照組或甲狀腺良性腫瘤對(duì)照組；文獻(xiàn)中可以直接獲取或計(jì)算得出四格表資料，包括真陽(yáng)性數(shù)（true positive，TP）、假陽(yáng)性數(shù)（false positive，F(xiàn)P）、假陰性數(shù)（false negative，F(xiàn)N）及真陰性數(shù)（true positive，TN）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：排除文摘、綜述、講座和評(píng)述類的文獻(xiàn)；排除不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；排除重復(fù)發(fā)表的研究。

3、文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

⑴通過閱讀文獻(xiàn)摘要，按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初篩，然后通讀可能納入的文獻(xiàn)全文進(jìn)行二次篩選，確定最終的納入文獻(xiàn)。⑵對(duì)每篇納入文獻(xiàn)的基本信息提取匯總，包括作者、發(fā)表年份、研究總例數(shù)、惡性例數(shù)、良性例數(shù)、四格表資料。⑶使用RevMan 5.3中的診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)價(jià)工具［2］對(duì)納入meta 分析的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，從病例選擇、待評(píng)價(jià)試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況4 方面進(jìn)行評(píng)價(jià)［3］。

4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用MetaDiSc 1.4 中的總受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curves，SROC）平面圖及Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)估閾值效應(yīng)。異質(zhì)性分析采用Cochrane-Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05 或I2＞50%，提示研究結(jié)果間存在顯著的異質(zhì)性，需采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；否則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。合并效應(yīng)量，得出靈敏度、特異度、似然比、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及95%置信區(qū)間（coincidence interval，CI），計(jì)算合并后的受試者工作特征曲線下面積（summary receiver operating character curve area under curve，SROC AUC）。

結(jié) 果

1、檢索結(jié)果

檢索并初步閱讀文獻(xiàn)摘要，排除不符合所研究主題的文獻(xiàn)后，篩選出15 篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；二次篩選排除了綜述及會(huì)議文章3 篇。排除了無(wú)法從文中獲得四格表資料的文獻(xiàn)2 篇。排除了同一研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)2篇。最終共有8篇文獻(xiàn)納入研究，包括甲狀腺癌組820例、對(duì)照組831例，納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

表1 S-TK1對(duì)甲狀腺癌診斷價(jià)值meta分析的納入文獻(xiàn)基本信息

2、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

本meta 分析最終的納入文獻(xiàn)質(zhì)量整體較高，所有文獻(xiàn)均屬于診斷性研究而非回顧性研究，大部分研究都納入了標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象，并采用術(shù)后病理作為診斷甲狀腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)。但是未能有效避免以下偏倚：診斷試驗(yàn)判讀偏倚、檢出偏倚、排除標(biāo)準(zhǔn)偏倚。

3、閾值效應(yīng)與異質(zhì)性檢驗(yàn)

S-TK1 診斷甲狀腺癌的SROC 如圖1 所示。結(jié)果不呈“肩臂狀”分布，表明不存在由閾值效應(yīng)所致的異質(zhì)性。Spearman 相關(guān)系數(shù)=-0.571，P=0.139，也表明不存在閾值效應(yīng)。

合并DOR森林圖見圖2，合并DOR值為11.16（95%CI5.44～22.88），做Cochrane-Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)得Q=55.00，P＜0.001 和I2=87.3%。這表明存在非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，考慮可能與各研究的病例選擇、STK1 檢測(cè)方法、是否預(yù)先確定截值、診斷的標(biāo)準(zhǔn)等因素有關(guān)，但亞組分析結(jié)果表明其并非導(dǎo)致異質(zhì)性的因素，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

圖2 S-TK1診斷甲狀腺癌合并DOR森林圖

4、合并效應(yīng)量

各研究之間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析（圖3）。合并后靈敏度為73%（95%CI0.70～0.76，601/820），特異度為75%（95%CI0.72～0.78，624/831），陽(yáng)性似 然 比 為3.63（95%CI2.24～5.90），陰 性 似 然 比0.34（95%CI0.25～0.45）。合并后的SROC AUC 為0.84，靈敏度與特異度交點(diǎn)最大值（Q值）為0.77（圖1）。

圖1 S-TK1診斷甲狀腺癌的SROC平面圖

圖3 血清胸苷激酶1診斷甲狀腺癌合并靈敏度及特異度森林圖

討 論

近年來(lái)甲狀腺癌的發(fā)病率不斷攀升，作為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其早期診斷的手段備受關(guān)注。目前甲狀腺癌的主要篩查手段是影像學(xué)及細(xì)針穿刺活檢，其靈敏度與特異度都較高，盡管如此仍有不低的誤診率，且細(xì)針穿刺活檢為有創(chuàng)操作，實(shí)施起來(lái)比較受限。血清腫瘤標(biāo)志物由于標(biāo)本容易獲取、操作簡(jiǎn)單、可重復(fù)性強(qiáng)，在甲狀腺癌診斷方面逐漸受到重視。

胸苷激酶1（thymidine kinase 1，TK1）也稱細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶，通過促進(jìn)胸腺嘧啶核苷合成參與DNA 的合成，其水平與DNA 合成呈正比，是評(píng)估增殖細(xì)胞增殖程度的重要標(biāo)志［4］。正常情況下血清中TKl含量極低，但機(jī)體出現(xiàn)大量細(xì)胞增殖時(shí)其濃度會(huì)升高。當(dāng)腫瘤細(xì)胞惡性增殖時(shí)，DNA 的合成增加會(huì)使S-TK1 同步增長(zhǎng)，可見S-TK1 的升高與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)密切相關(guān)。因此，S-TK1 是一種可用于腫瘤早期篩查、診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估的標(biāo)志物。

目前關(guān)于S-TK1 在甲狀腺癌中診斷價(jià)值的研究并不多，且有些研究涉及的病例數(shù)較局限。本研究通過對(duì)S-TK1 診斷甲狀腺癌進(jìn)行系統(tǒng)分析后，結(jié)果顯示：靈敏度為73%，特異度為75%，表明S-TK1 診斷甲狀腺癌時(shí)有27%的漏診率及25% 的誤診率；陽(yáng)性似然比為3.63＞1，說明S-TK1 陽(yáng)性時(shí)患者有患甲狀腺癌的可能性；陰性似然比0.34＜1，說明S-TK1 陰性時(shí)不能排除患者患甲狀腺癌的可能；SROC AUC 為0.84，表明S-TK1 作為診斷甲狀腺癌的標(biāo)志物時(shí)有較高的診斷效能。

本meta 分析檢索國(guó)內(nèi)外各大文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的均為中文文獻(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)國(guó)外的相關(guān)研究。入選文獻(xiàn)采取的檢測(cè)方法及儀器不同，且每篇文獻(xiàn)所用截值存在差異，可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果導(dǎo)致誤差。未來(lái)的研究應(yīng)嘗試比較不同儀器與方法對(duì)分析S-TK1 診斷甲狀腺癌的影響。同時(shí)，應(yīng)繼續(xù)評(píng)價(jià)在不同截值的情況下S-TK1的診斷價(jià)值，評(píng)估S-TK1在甲狀腺癌不同診療階段的預(yù)測(cè)能力。

綜上所述，S-TK1 對(duì)甲狀腺癌有較好的診斷效能，有利于早期發(fā)現(xiàn)和診斷甲狀腺癌，對(duì)甲狀腺癌診斷有一定的臨床指導(dǎo)意義。