陳晴，吳桂輝，黃濤，黃曉秋，蔣良雙，吳世幸，代莉，陳敏，徐婷，黃英姿，何畏*

本文主要價值：

（1）首次對氣管支氣管結核患兒并發(fā)肺不張的臨床特征及危險因素進行了描述和分析；（2）為早期經氣管鏡介入診治患兒氣管支氣管結核及初步探討發(fā)病機制提供臨床依據。

本文局限性：

（1）本研究為回顧性研究，未對預后進行規(guī)律隨訪，未來需要開展前瞻性隊列研究、并擴大樣本量，以豐富本研究結論，以期為氣管支氣管結核患兒并發(fā)肺不張的預防與干預提供更全面的方案；（2）本研究為單中心研究，存在地域局限性；（3）本研究的研究對象為結核病患兒，故菌陽患者未行肺功能檢測，在肺損害的比較分析上尚有欠缺。

結核?。╰uberculosis，TB）位列傳染病致死率首位，根據世界衛(wèi)生組織2020 年的全球結核病報告，2019 年全球約1 000 萬人罹患結核病，其中12%為15 歲以下兒童［1］。我國作為TB 高負擔國家，兒童TB 也較為常見，全國第4 次結核病流行病學抽樣調查報告顯示，0～14 歲活動性肺結核兒童約為26.6 萬例［2］，提示兒童TB 仍是一項巨大的公共衛(wèi)生難題。氣管支氣管結核（tracheobronchial tuberculosis，TBTB）是發(fā)生在氣管、支氣管黏膜及黏膜下層的結核病［3］，目前機制尚不明確，6%～50%的肺結核（pulmonary tuberculosis，PTB）患者同時合并TBTB［4-8］，TBTB 患兒檢出率也高達40%及以上［9-10］，但其臨床表現和影像學常缺乏特異性，尤其低齡患兒無法準確表述癥狀，故TBTB 患兒較成人更易誤診、漏診，部分患兒因癥就診時，通常氣道狹窄情況已較重，可出現呼吸困難、排痰不暢、痰液潴留后反復感染、肺不張等癥狀。并發(fā)肺不張的TBTB 患兒治療難度及花費大、預后差，對社會造成的危害更大，但目前國內外對TBTB 患兒的研究報道較為稀少，更缺乏針對TBTB 患兒并發(fā)肺不張的相關研究，本研究擬通過探討TBTB 患兒并發(fā)肺不張的臨床特征及危險因素，為介入診治TBTB 患兒提供一定的臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2017 年07 月至2019 年11月于成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心治療的TBTB 患兒的臨床資料。納入標準：（1）年齡≤14 歲；（2）入院后行電子氣管鏡檢查；（3）根據2012 年《氣管支氣管結核診斷和治療指南（試行）》［11］診斷為TBTB。排除標準：（1）合并腫瘤、原發(fā)或繼發(fā)免疫缺陷、混合除結核外的其他感染等；（2）病例數據缺失。本研究已通過本院倫理委員會批準（批準文號：PJ-K2020-30-01）。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 采用回顧性分析，收集所有研究對象入院首診時的臨床資料，包括人口學特征〔性別、年齡、民族、體質量、身高、體質指數（BMI）〕、既往史、臨床癥狀、合并癥、結核分型、病原學檢查、影像學檢查、電子氣管鏡下特征等。其中病原學檢查方法包括痰及支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）的涂片查抗酸染色、結核分枝桿菌（MTB）培養(yǎng)、MTB 及利福平耐藥快速檢測（Xpert MTB/RIF），患兒可能存在兩種或多種病原學檢測陽性的情況。

1.2.2 分組 肺不張根據入院首次胸部CT 檢查結果進行診斷，診斷標準為肺一側或某一葉、段局部無氣體，肺泡萎陷，肺組織容量或含氣量減小。按照是否并發(fā)肺不張分為兩組：并發(fā)肺不張組和無肺不張組。

1.2.3 TBTB 分型 根據首次電子氣管鏡下表現，將TBTB 分為炎癥浸潤型（Ⅰ型）、潰瘍壞死型（Ⅱ型）、肉芽增殖型（Ⅲ型）、瘢痕狹窄型（Ⅳ型）、管壁軟化型（Ⅴ型）和淋巴結瘺型（Ⅵ型）［11］。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析，不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗或Fisher's 精確概率法；TBTB 患兒并發(fā)肺不張的影響因素采用二元Logistic 回歸分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 TBTB 患兒的一般情況 共納入160 例TBTB 患兒，其中男83 例，女77 例，中位年齡12（9，13）歲，藏族與漢族比例為31 ∶9。并發(fā)肺不張組23 例，無肺不張組137 例。27.5%（44/160）的患兒有結核病史，58.8%（94/160）的患兒無卡介苗接種史；最常見癥狀為咳嗽，58.8%（94/160）的患兒首次出現癥狀至此次入院時間在2 個月以內。160 例TBTB 患兒常合并1～3種其他類型肺結核，其中50.0%（80/160）合并原發(fā)性肺結核，51.9%（83/160）合并繼發(fā)性肺結核，10.0%（16/160）合并血型播散型肺結核。14.4%（23/160）的患兒入院時并發(fā)肺不張，其中65.2%（15/23）發(fā)生在右肺，39.1%（9/23）為右肺中葉不張。TBTB 患兒肺部空洞率為23.8%（38/160），胸部CT 病灶最常累及單側多葉（患兒胸部CT 影像見圖1）。BALF 的Xpert MTB/RIF 陽性率最高〔53.8%（86/160）〕；7.5%（12/160）為耐多藥或利福平耐藥結核?。╩ultidrug-resistant/rifapin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）。

圖1 氣管支氣管結核患兒胸部CTFigure 1 Chest images of pediatric TBTB patients

并發(fā)肺不張組的年齡〔9（8，12）歲〕、空洞率〔4.3%（1/23）〕低于無肺不張組〔12（10，13）歲〕、〔27.0%（37/137）〕，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；無肺不張組病變累及肺部雙側多葉的占比高于并發(fā)肺不張組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.692，P=0.017）。兩組間性別、BMI、民族、結核病史、卡介苗接種史、臨床癥狀、合并癥、出現癥狀至此次入院的時間、痰及BALF 的病原學檢查和耐藥情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 并發(fā)肺不張組與無肺不張組TBTB 患兒臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical characteristics of pediatric TBTB patients with and withoutpulmonary atelectasis

2.2 TBTB 患兒氣管鏡下分型及病灶累及部位 160 例患兒中，氣管鏡下TBTB 分為炎癥浸潤型（Ⅰ型）、潰瘍壞死型（Ⅱ型）、肉芽增殖型（Ⅲ型）、瘢痕狹窄型（Ⅳ型）、管壁軟化型（Ⅴ型）和淋巴結瘺型（Ⅵ型），見圖2。較常見的TBTB 分型依次為Ⅲ型肉芽增殖型53.8%（86/160）、Ⅱ型潰瘍壞死型45.6%（73/160）和Ⅰ型炎癥浸潤型36.3%（58/160），鏡下可見單一類型及多種混合型，其中2 種混合型最多見（40.0%，64/160），鏡下可見83.8%（134/160）出現氣道狹窄。易受累的支氣管依次為左肺上葉支氣管38.8%（62/160）、右肺上葉支氣管29.4%（47/160）、左肺下葉支氣管21.3%（34/160）和左主支氣管20.6%（33/160），鏡下亦可見多處支氣管累積。并發(fā)肺不張組分型為肉芽增殖型TBTB 的比例高于無肺不張組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.915，P=0.001）；兩組其他TBTB 分型（Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ型）、氣管鏡下病灶累及部位比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

圖2 氣管支氣管結核鏡下分型Figure 2 Types of TBTB under brochoscopy

表2 并發(fā)肺不張組與無肺不張組的TBTB 患兒氣管鏡下特征比較Table 2 Comparison of brochoscopic characteristics of pediatric TBTB patients with and without pulmonary atelectasis

2.3 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素分析 以是否并發(fā)肺不張為因變量，以年齡、結核病史、Ⅲ型肉芽增殖型TBTB、病灶累及右肺上葉支氣管或右中間段支氣管等參數為自變量（因變量及自變量賦值見表3），進行二元Logistic 回歸分析，結果顯示年齡〔OR=0.827，95%CI（0.710，0.965）〕和肉芽增殖型TBTB〔OR=7.382，95%CI（1.979，27.539）〕是TBTB 患兒并發(fā)肺不張的影響因素（P<0.05），見表4。

表3 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素的二元Logistic 回歸分析變量賦值表Table 3 Variable assignment table of risk factors forpulmonary atelectasis inpediatric TBTB analyzed using binary Logistic regression analysis

表4 TBTB 患兒并發(fā)肺不張的危險因素的二元Logistic 回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for pulmonary atelectasis in pediatric TBTB

3 討論

兒童TBTB 的發(fā)病機制尚未完全清楚，可能與相鄰縱隔淋巴結壓迫侵蝕臨近支氣管壁，病灶直接蔓延，經支氣管管腔、血行及淋巴管MTB 引流播散相關［12］。結核性狹窄是我國良性中央氣道狹窄的最主要原因［13］，在TBTB 患兒中，由于兒童氣管支氣管發(fā)育尚不完善，氣管直徑較小、管壁較為薄弱［12］，更易因MTB 感染引起氣道狹窄，繼而引起肺不張導致嚴重不良后果，如遠端肺組織反復感染、肺功能惡化，重者需行肺葉切除等。有研究報道，TB 是肺不張患兒常見病因之一［14］。然而，國內外對TBTB 患兒氣道狹窄的報道較為少見，更缺乏關于TBTB 引起肺不張的相關探討。

本研究結果顯示，14.4%的14 歲及以下患兒在入院首次確診TBTB 時即并發(fā)肺不張。其中右肺中葉不張更為常見，而氣管鏡下檢查也發(fā)現病灶在肺不張組更易累及右中葉支氣管（26.1%），原因可能與解剖因素相關。右中葉支氣管管腔較為細長，患兒尤甚，易致引流不暢、管腔阻塞，故易致肺不張；而右中葉支氣管周圍被數組淋巴結包繞，當淋巴結因MTB 感染而腫大時，也易形成外壓性狹窄導致肺不張；此外，葉間胸膜在右肺中葉和上下葉之間形成阻隔，使側支通氣無法有效進行，而側支通氣是防止肺不張的主要補償措施，吸氣相時右肺上下葉對右中葉形成擠壓，多種解剖因素共同作用導致TBTB 相關的肺不張更易發(fā)生在右肺中葉。此外，與肺不張組比較，無肺不張組患兒的肺部病灶范圍更廣、肺部空洞率更高，考慮肺不張組由于局限性或完全性肺不張，使空洞塌陷、MTB 局限在肺不張肺葉，導致MTB肺內播散減少，故肺不張組病灶范圍小、空洞率低。

本研究結果顯示肺不張組的患兒年齡偏小，這可能與TBTB 患兒氣管支氣管的發(fā)育情況、免疫狀況相關，而性別在兩組中的差異無統(tǒng)計學意義，與既往報道的成年患者男女比例（1∶2 至1∶3）［11］明顯不同，考慮與氣管支氣管發(fā)育引起的性別差異有關，具體機制仍待探討。本研究結果顯示，48.1%的患兒合并原發(fā)性肺結核，考慮原因為兒童在初次感染MTB 后發(fā)生原發(fā)性肺結核更為常見，而繼發(fā)性肺結核多發(fā)生于成人。另外，肺不張組中有結核病史和首次癥狀至此次入院時間超過2 個月的比例高于無肺不張組（43.5% vs 24.8%，56.5% vs 38.7%），提示僅抗結核藥物治療、未早期行介入治療的患者隨著病程延長，可能更易進展為肺不張，故早期行經氣管鏡介入診治對預防TBTB 患兒并發(fā)肺不張有一定臨床意義。本研究中，兩組差異暫無統(tǒng)計學意義，原因可能與樣本量不足相關，且受回顧性研究所限，本研究患兒肺不張的病程并不統(tǒng)一，未來研究可加大樣本量并進行前瞻性探討。

在病原學診斷上，兒童結核常因載菌量少等原因難以獲得病原學陽性結果，常為臨床經驗性診斷結核?。?0］，且兒童偶可出現無痰或咳痰困難，臨床上常聯合應用胃液、BALF、尿液、糞便等進行MTB 相關檢查。在本研究中BALF Xpert MTB/RIF 的診斷陽性率相對痰Xpert MTB/RIF、痰或BALF 的涂片抗酸染色及MTB 培養(yǎng)更高，而Xpert MTB/RIF 在兒童中開展的研究較少，本研究可說明BALF Xpert MTB/RIF 在PTB 并發(fā)TBTB患兒中的重要性。既往研究報道，合并TBTB 的PTB 患兒BALF 的Xpert MTB/RIF 敏感性較僅有PTB 的患兒要高，尤其適合缺乏細菌學診斷證據的臨床診斷結核病患兒［10］，提示早期對疑似TB 的兒童行氣管鏡檢查可有助于提高TB 的診斷陽性率。

本研究結果顯示，160 例TBTB 患兒鏡下分型中常見肉芽增殖型（53.8%）、潰瘍壞死型（45.6%）和2 種混合型（40.0%），與既往報道基本一致［15-16］；最新一項關于TBTB 患兒的國內報道也發(fā)現肉芽增殖型TBTB最為常見，且病灶多累及右肺［9］，本研究結果與之一致。此外，肺不張組中有87%為肉芽增殖型，明顯高于無肺不張組（48.2%），提示肉芽增殖型TBTB 更易造成管腔阻塞，繼而導致肺不張，而本研究通過二元Logistic 回歸分析也發(fā)現，年齡較小和肉芽增殖型TBTB是TBTB 患兒并發(fā)肺不張的獨立危險因素，故針對低齡TBTB 患兒，應盡早進行經氣管鏡檢查，并對肉芽增殖型TBTB 進行介入治療，以預防肺不張的發(fā)生。此外，值得注意的是，本研究中原發(fā)性肺結核患兒較多，即肺部影像學表現為肺內原發(fā)病灶及胸內淋巴結腫大或單純胸內淋巴結腫大者較多，而支氣管淋巴結瘺型（Ⅵ型）TBTB 定義為縱隔或肺門淋巴結結核破潰入氣道形成支氣管淋巴結瘺，故而推測原發(fā)性肺結核更易出現淋巴結腫大破潰入支氣管壁導致支氣管淋巴結瘺型TBTB；但在本研究中，支氣管淋巴結瘺型TBTB 比例低于Ⅰ～Ⅳ型，僅為10.6%，原因有待進一步探討，可為TBTB 患兒的發(fā)病機制研究提供新的思考方向。

綜上所述，在14 歲及以下的TBTB 患兒中，14.4%并發(fā)肺不張，肺不張更易發(fā)生在右肺，而右肺中葉為常見肺不張發(fā)生部位；TBTB 患兒年齡越小、分型為肉芽增殖型更易并發(fā)肺不張。本研究結果填補了TBTB 患兒合并肺不張研究領域的空白，為初步探討氣管支氣管結核的發(fā)病機制提供了臨床依據，并為早期經氣管鏡診治TBTB 患兒提供了一定的理論依據。

作者貢獻：陳晴、何畏進行文章的構思與設計、結果的分析與解釋、撰寫論文和論文修訂；吳桂輝、何畏進行研究的實施與可行性分析、文章的質量控制及審校；陳晴、黃濤、黃曉秋、蔣良雙、吳世幸、陳敏、徐婷、黃英姿進行數據收集；陳晴、吳桂輝、蔣良雙、代莉進行數據整理；陳晴、黃濤、吳世幸進行統(tǒng)計學處理；何畏對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。