康平，李奕，湯昱

重癥肺炎是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)危重癥，小兒重癥肺炎是導(dǎo)致學(xué)齡前兒童死亡的重要原因之一［1］，準確的病情及預(yù)后評估對合理決策治療方案、改善患兒預(yù)后具有重要意義。目前，臨床多運用急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ（APACHE Ⅱ）對急危重癥患者進行預(yù)后評價，如膿毒癥、老年重癥肺炎等［2-4］。APACHE Ⅱ主要包括急性生理學(xué)評分（acute physiological score，APS）、年齡因素、慢性健康狀況三項，但由于年齡因素及慢性健康狀況不適用于重癥肺炎患兒，且未涉及炎性反應(yīng)程度評估，因此APACHE Ⅱ?qū)χ匕Y肺炎患兒的預(yù)后評估價值有限。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是一種重要的晚期炎性遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1 水平與重癥胰腺炎、急性肺損傷等病情進展密切相關(guān)，可作為預(yù)后評估指標［5-7］，且已有研究證實HMGB1 水平在重癥肺炎患兒肺泡灌洗液中表達升高［8］，但其對重癥肺炎患兒預(yù)后影響的報道較少。本研究擬分析APS 及HMGB1 水平與重癥肺炎患兒預(yù)后的聯(lián)系，探討二者聯(lián)合對重癥肺炎患兒的診斷及預(yù)后價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020 年5 月至2021 年2 月在河南省兒童醫(yī)院兒科住院治療的55 例重癥肺炎患兒（重癥肺炎組）為研究對象，根據(jù)患兒28 d 預(yù)后情況分為轉(zhuǎn)歸亞組（41 例）及預(yù)后不良亞組（14 例）。納入同期入院治療的普通肺炎患兒60 例（普通肺炎組）和入院體檢的健康兒童40 例（對照組）。兒童監(jiān)護人均簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會批準通過。

1.2 納入標準及排除標準 重癥肺炎患兒納入標準：（1）符合2013 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（2013 修訂）》［9］中重癥肺炎診斷標準；（2）入院前未接受系統(tǒng)治療；（3）起病12 h 內(nèi)未使用鎮(zhèn)靜藥物；（4）臨床資料完整；（5）患兒監(jiān)護人知情同意。普通肺炎患兒納入標準：（1）符合第8 版《兒科學(xué)》［10］中肺炎診斷標準；（2）臨床資料完整；（3）患兒監(jiān)護人知情同意。排除標準：（1）伴其他系統(tǒng)（如消化、血液、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)等）基礎(chǔ)疾病；（2）合并其他肺部疾?。ㄈ绶尾渴中g(shù)史、肺水腫或結(jié)核等）；（3）伴自身免疫性疾病或免疫缺陷疾??；（4）合并腫瘤、慢性疾病終末期、多發(fā)性感染或敗血癥；（5）因患兒外科疾病并發(fā)的重癥或普通肺炎；（6）入院前已使用抗生素、免疫抑制劑或激素治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床資料收集 入院后由專業(yè)醫(yī)師記錄重癥肺炎患兒及普通肺炎患兒的性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、體溫、氧分壓；統(tǒng)計肺炎患兒致病菌種類、并發(fā)癥及機械通氣狀況。

1.3.2 HMGBI 水平檢測 收集各組兒童入院24 h 內(nèi)（對照組于體檢時）空腹靜脈血，另取2 ml 血液樣本離心后收集血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immune sorbent assay，ELISA）檢測血清HMGB1 水平，試驗操作方法參照HMGB1 ELISA 試劑盒（北京索萊寶科技有限公司，貨號：SEKH-0409-96T）說明書。

1.3.3 APS 重癥肺炎患兒入重癥加強護理病房當天、普通肺炎患兒入院24 h 內(nèi)，由有經(jīng)驗醫(yī)師測量并統(tǒng)計患兒治療前后APS。APS 標準［11］：APS=各生理學(xué)指標評分+格拉斯哥昏迷評分法（Glasgow Coma Scale，GCS）。生理學(xué)指標評分共11 項，包括體溫、血壓、心率、呼吸、動脈氧分壓、血清pH 值、血清鉀、血清鈉、血肌酐、血細胞比容、紅細胞計數(shù)，每項生理學(xué)指標評分計0～4 分（急性腎衰竭時血肌酐加倍計分，最高計8 分）；GCS 評分包括睜眼評分（1～4 分）、語言評分（1～5 分）、運動評分（1～6 分）三項，因原GCS 評分越高表明被測者健康狀況越好，因此本研究采用反向GCS 計分法（GCS得分=15 分-實測GCS 評分）。APS 滿分60 分，評分越高表明被測者健康狀況越差。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢相驗對，數(shù)兩表組示間，比組較間使比用較獨采立用樣χ本2檢t檢驗。驗；相關(guān)計數(shù)性資分料析采采用用Pearson 相關(guān)分析，采用多因素Logistic 回歸分析探討影響患兒預(yù)后的因素，采用受試者工作特征（ROC）曲線評價HMGB1 水平、APS 及兩者聯(lián)合對重癥肺炎患兒診斷及預(yù)后的價值。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重癥肺炎組、普通肺炎組、對照組性別、年齡比較 重癥肺炎組患兒中男32 例，女23 例；年齡3 個月～6 歲，平均年齡（3.2±1.5）歲。普通肺炎組患兒中男31 例，女29 例；年齡2 個月～6 歲，平均年齡（3.3±1.5）歲。對照組兒童中男23 例，女17 例；年齡3 個月～6 歲，平均年齡（3.7±1.4）歲。三組兒童性別（χ2=0.582，P=0.748）、年齡（F=1.234，P=0.768）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 轉(zhuǎn)歸亞組與預(yù)后不良亞組患兒臨床資料、HMGBI水平、APS 比較 轉(zhuǎn)歸亞組患兒41 例，男25 例、女16 例，年齡< 3 歲24 例（58.5%）、年齡≥3 歲17 例（41.5%）；預(yù)后不良亞組患兒14 例，男7 例、女7 例，年齡< 3歲8 例（57.1%）、年齡≥3 歲6 例（42.9%）；兩亞組致病菌種類、并發(fā)癥、機械通氣、HMGB1 水平、APS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩亞組性別、年齡、發(fā)病季節(jié)、體溫及氧分壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 轉(zhuǎn)歸亞組與預(yù)后不良亞組患兒臨床資料、HMGB1 水平、APS 評分比較Table 1 Comparison of clinical data and HMGB1 level and APS score between the children in the outcome subgroup and poor prognosis subgroup

2.3 重癥肺炎組、普通肺炎組、對照組HMGB1 水平、APS 比較 重癥肺炎組、普通肺炎組、對照組HMGB1水平、APS 比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；重癥肺炎組HMGB1 水平高于普通肺炎組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；普通肺炎組HMGB1 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；重癥肺炎組APS 高于普通肺炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001），見表2。

表2 三組兒童血清HMGB1 水平、APS 評分比較（±s）Table 2 Comparison of serum HMGB1 levels and APS scores in the three children groups

表2 三組兒童血清HMGB1 水平、APS 評分比較（±s）Table 2 Comparison of serum HMGB1 levels and APS scores in the three children groups

注：a 表示與對照組比較，P<0.05；b 表示與普通肺炎組比較，P<0.05

組別 例數(shù) HMGB1（μg/L） APS（分）對照組 40 4.99±1.27 0普通肺炎組 60 101.45±18.77a 11.61±3.27重癥肺炎組 55 137.35±20.76ab 20.06±5.25b F 值 287.659 334.188 P 值 <0.001 <0.001

表3 重癥肺炎患兒預(yù)后指標的變量賦值表Table 3 Variable assignment table of prognosis index of children with severe pneumonia

2.4 重癥肺炎患兒HMGB1 水平與APS 相關(guān)性分析重癥肺炎患兒HMGB1 水平與APS 呈正相關(guān)（r=0.542，P<0.001），見圖1。

圖1 重癥肺炎患兒的HMGB1 與APS 的相關(guān)性Figure 1 Correlation between HMGB1 and APS scores in children with severe pneumonia

2.5 影響重癥肺炎患兒預(yù)后的多因素Logistic 回歸分析 以預(yù)后指標為因變量（轉(zhuǎn)歸=0，預(yù)后不良=1），納入表1 組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標為自變量（表3），進行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，致病 菌 種 類〔OR=5.283，95%CI（1.074，26.004），P<0.05〕、HMGB1 水 平〔OR=8.411，95%CI（1.411，50.137），P<0.05〕及APS〔OR=5.724，95%CI（1.108，29.572），P<0.05〕是重癥肺炎患兒預(yù)后的影響因素，見表4。

表4 重癥肺炎患兒預(yù)后影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of prognosis factors of children with severe pneumonia

2.6 HMGB1 水平聯(lián)合APS 對重癥肺炎患兒的診斷價值 以重癥和普通肺炎為因變量（普通=0，重癥=1），運用二元Logistic 回歸分析建立HMGB1 水平與APS 的Logistic 回歸方程，得到兩種指標的聯(lián)合變量P：P=1/（1+e1.374M+2.937N-2.418）， 其 中M=HMGB1 水平，N=APS。分別對HMGB1 水平、APS 及聯(lián)合指標P 進行ROC 曲線分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合指標靈敏度（98.18%）、特異度（96.67%）高于HMGB1 水平（72.73%，88.33%）、APS（87.18%，85.00%）。聯(lián)合指標診斷重癥肺炎的AUC（0.975）高于HMGB1 水平、APS 的AUC（0.796，0.885），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z 值分別為4.653、3.822，P<0.05），見圖2、表5。

表5 HMGB1、APS 及聯(lián)合指標對重癥肺炎的診斷價值Table 5 Diagnostic value of HMGB1，APS and combined indexes in pneumonia

圖2 HMGB1、APS 及聯(lián)合指標診斷重癥肺炎的ROC 曲線Figure 2 ROC curve of HMGB1，APS and combined indexes for diagnosis of pneumonia

2.7 HMGB1 水平聯(lián)合APS 對重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測價值 以轉(zhuǎn)歸和預(yù)后不良為因變量（轉(zhuǎn)歸=0，預(yù)后不良=1），運用二元Logistic 回歸分析建立HMGB1 水平聯(lián)合APS 關(guān)于重癥肺炎患兒預(yù)后的Logistic 回歸方程：P=1/（1+e1.578M+2.379N-3.386），其中M=HMGB1 水平，N=APS。對HMGB1 水平、APS 及聯(lián)合指標均進行ROC曲線分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合指標靈敏度（97.56%）、特 異 度（92.86%） 高 于HMGB1 水 平（87.80%，71.43%）、APS（87.80%，78.57%）。聯(lián)合指標診斷重癥肺炎預(yù)后的預(yù)測價值的AUC（0.923）高于HMGB1水平、APS 的AUC（0.868，0.887），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z 值分別為3.250、3.014，P<0.05），見圖3、表6。

表6 HMGB1 聯(lián)合APS 對重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測價值Table 6 The prognostic value of HMGB1 combined with APS in children with severe pneumonia

圖3 HMGB1、APS 及聯(lián)合指標預(yù)測重癥肺炎患兒預(yù)后的ROC 曲線Figure 3 ROC curve of HMGB1，APS and combined indexes on prognosis of children with severe pneumonia

3 討論

重癥肺炎患者死亡率較高［12］，早期準確評估病情有助于改善患者預(yù)后，因此早期評估指標是重癥肺炎患兒診療研究的重點和難點［13］。APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)是使用最廣泛的重癥疾病預(yù)后評價系統(tǒng)之一，主要包括APS、年齡因素和慢性健康狀況三項。APS 評估患者各生理學(xué)指標評分及GCS；年齡因素評估中老年患者隨年齡增長病情預(yù)后不良風(fēng)險上升狀況（45 歲以下計0 分，45 歲及以上每10 歲加1 分）；慢性健康狀況主要評估疾病的急性程度（需急性手術(shù)者計5 分，可擇期手術(shù)者計2 分，其余計0 分）。若將APACHE Ⅱ評分系統(tǒng)應(yīng)用于重癥肺炎患兒疾病評估，因患兒年齡<45 歲，年齡項計0 分；重癥肺炎患兒一般無須急性手術(shù)，慢性健康狀況項基本計0 分。因此，本研究僅選用APS 用于重癥肺炎患兒的預(yù)后評估。APACHE Ⅱ評分越高，表明機體健康狀況越差，患者預(yù)后不良或死亡風(fēng)險越高。多項研究表明APACHE Ⅱ評分在多種危重癥疾?。ㄈ缰匕Y肺炎）的嚴重程度及預(yù)后評估中發(fā)揮了重要作用［14-15］。陳亮等［16］對社區(qū)獲得性肺炎老年患者的研究顯示，APACHE Ⅱ是影響預(yù)后的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示，重癥肺炎組的APS 高于普通肺炎組，轉(zhuǎn)歸亞組的APS 高于預(yù)后不良亞組，且影響因素分析顯示，APS 是預(yù)后的影響因素，提示APS 可用于評估肺炎的嚴重程度及預(yù)后。但有研究提出，由于APACHE Ⅱ評分缺乏炎性程度評估性指標，不宜單獨作為感染類疾病診斷和預(yù)后的獨立評估指標［17-18］。

HMGB1 是一種重要的炎性遞質(zhì)，正常情況下外周血HMGB1 表達量較低，當機體受到炎性損傷時，免疫細胞將分泌HMGB1 到胞外，發(fā)揮炎性調(diào)節(jié)作用；而促炎遞質(zhì)HMGB1 會進一步刺激免疫細胞分泌多種致炎因子，促使炎性反應(yīng)擴大［19］，從而加重組織損傷和病情進展。HMGB1 已被證實可參與膿毒癥、急性胰腺炎等多種感染性疾病進程［20-21］。部分研究發(fā)現(xiàn)HMGB1 水平異常是肺炎病情加重的標志之一，且與患者死亡等不良結(jié)局密切相關(guān)，因此該指標對患者病情的評估及預(yù)后具有一定價值［8，22］。張林嬌等［23］研究發(fā)現(xiàn)，重癥肺炎組HMGB1 水平高于普通肺炎組及對照組，且死亡組HMGB1 水平高于存活組患者，證明HMGB1 水平是影響患者預(yù)后的危險因素，黃洪婕等［24］針對呼吸機相關(guān)性肺炎患者的研究結(jié)論與之相似。本研究結(jié)果顯示，普通肺炎組與重癥肺炎組患兒HMGB1 水平均高于對照組，重癥肺炎組HMGB1 水平高于普通肺炎組，轉(zhuǎn)歸亞組的HMGB1 水平低于預(yù)后不良亞組，表明HMGB1 水平是預(yù)后的影響因素，提示HMGB1 水平可用于評估患兒肺炎的嚴重程度及預(yù)后。因此推測可將HMGB1 水平與APS 聯(lián)合應(yīng)用于重癥肺炎患兒預(yù)后的預(yù)測，以彌補APS缺乏炎性反應(yīng)指標的不足。彭艷等［25］研究顯示，急性胰腺炎患者HMGB1 水平與APACHE Ⅱ存在正相關(guān)，兩者聯(lián)合可以提高對病情診斷及預(yù)后評估的效能。黃一桂等［26］研究顯示，HMGB1 水平及血漿單核細胞趨化蛋白與APACHE Ⅱ評分也呈正相關(guān)，且聯(lián)合指標診斷患者病情及預(yù)后評估價值均優(yōu)于單項指標。本研究結(jié)果顯示，HMGB1 水平與APS 呈正相關(guān)關(guān)系，且HMGB1 水平聯(lián)合APS 評估重癥肺炎患兒病情及預(yù)后的AUC、靈敏度及特異度均高于HMGB1 水平、APS 單獨評估，提示HMGB1 水平聯(lián)合APS 可提高對重癥肺炎患兒預(yù)后評估的效能。

綜上所述，HMGB1 水平與APS 是重癥肺炎患兒預(yù)后的影響因素，可作為鑒別重癥肺炎患兒的相關(guān)指標，且也對評估重癥肺炎患兒預(yù)后具有一定價值。HMGB1水平與APS 聯(lián)合可從不同方面反映重癥肺炎患兒病情進展狀況，提高對重癥肺炎患兒的診斷及預(yù)后的評估能力，改善患兒預(yù)后。但由于本研究例數(shù)較少，代表性有限，未來尚需開展多中心、大樣本研究來進一步驗證。

作者貢獻：康平進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，進行研究的實施與可行性分析，撰寫論文；康平、湯昱進行數(shù)據(jù)收集、整理，結(jié)果的分析與解釋；湯昱進行統(tǒng)計學(xué)處理，論文的修訂，英文的修訂；李奕負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。