閆亞敏,陸晶晶,金培莉,虞正紅,胡 燕

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院,上海200032

胃腸腫瘤(gastrointestinal cancers,GICs)是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)死亡的常見原因之一,占腫瘤總發(fā)病率和死亡率的1/3,主要包括結(jié)直腸癌和胃癌[1]。隨著全球老齡化、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變,胃腸腫瘤的發(fā)病率仍在逐年增加。手術(shù)和放化療仍是治療胃腸腫瘤的主要手段。因手術(shù)或病情需要,重癥胃腸腫瘤病人術(shù)后往往轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室(surgical intensive care unit,SICU)繼續(xù)治療,使病人平穩(wěn)度過圍術(shù)期。SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間是預(yù)測(cè)病人臨床結(jié)局和指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行床位管理的重要指標(biāo)[2]。但在臨床診療過程中,由于年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度、手術(shù)應(yīng)激、并發(fā)癥等多種因素的影響,預(yù)測(cè)病人的監(jiān)護(hù)時(shí)間仍充滿挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道,細(xì)胞因子作為一類能在細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)控作用的小分子可溶性多肽蛋白,不僅調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答,同時(shí)參與神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的各項(xiàng)功能[3]。對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)病人來說,炎癥細(xì)胞因子的高表達(dá)與病人住院時(shí)間、住院費(fèi)用及死亡率有明顯的相關(guān)性[4-5]。有研究表明,在創(chuàng)傷和社區(qū)獲得性肺炎病人群體中,白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6的表達(dá)水平與病人疾病嚴(yán)重程度評(píng)分及住院時(shí)間明顯相關(guān)[6-7]。但目前仍缺少細(xì)胞因子表達(dá)水平與腫瘤病人ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間相關(guān)性的研究報(bào)道。因此,本研究以胃腸腫瘤病人為研究對(duì)象,探討SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間與細(xì)胞因子[(IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及C-反應(yīng)蛋白(CRP)的相關(guān)性,為臨床進(jìn)行病人及床位管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月1日—2020年12月31日,連續(xù)納入收治于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科接受手術(shù)治療,且術(shù)后轉(zhuǎn)入SICU繼續(xù)治療的重癥胃腸腫瘤病人408例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡18歲以上;②接受手術(shù)治療,無其他腫瘤診斷史,惡性病史及免疫系統(tǒng)疾病;③經(jīng)解釋,愿意接受本研究,并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):①過去1個(gè)月服用激素類的藥物;②過去1個(gè)月有感染病史,服用抗細(xì)胞因子相關(guān)藥物治療的病人;③有嚴(yán)重的細(xì)菌感染癥狀或伴膿毒癥。

1.2 重癥胃腸腫瘤準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)

按照我院普外科制定的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行納入,滿足其中1條即認(rèn)定為重癥,主要包括:①年齡≥85歲。②單個(gè)重要臟器的嚴(yán)重功能不全。重度肺功能異常;心功能不全/心力衰竭[美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)或以上];尿毒癥需腹膜透析或血液透析維持者;肝功能不全(肝功Child B或C級(jí))、肝硬化、門脈高壓;免疫抑制狀態(tài),長(zhǎng)期服用激素類、免疫抑制劑、細(xì)胞毒性藥物等;糖尿病病人血糖控制不佳,存在糖尿病并發(fā)癥。③2個(gè)或2個(gè)以上重要臟器功能不全或病變。④6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性心腦血管意外,如心肌梗死、腦梗死、腦出血等。⑤術(shù)中聯(lián)合臟器切除(膽囊切除除外)。⑥術(shù)后非計(jì)劃性再手術(shù)者。⑦其他經(jīng)科內(nèi)討論確定為疑難重癥的病人。

1.3 細(xì)胞因子檢測(cè)

轉(zhuǎn)入SICU后第1個(gè)24 h早晨06:00—07:00進(jìn)行靜脈采血后立即送檢。血清IL-2、 IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α水平檢測(cè)采用德國(guó)柏林生產(chǎn)的IMMULITE 1 000 Immunoassay System進(jìn)行分析。根據(jù)儀器及檢測(cè)試劑,檢測(cè)正常值分別設(shè)定為:IL-2(223～710 U/mL)、IL-6(<3.4 pg/mL)、IL-8(<62 pg/mL)、IL-10(<9.1 pg/mL)、TNF-α(<8.1 pg/mL)、CRP(0～3 mg/L)。

1.4 數(shù)據(jù)收集

病人轉(zhuǎn)入SICU 24 h內(nèi)完成一般基礎(chǔ)資料的收集,如年齡、性別、診斷、手術(shù)名稱等;同時(shí)根據(jù)病人的檢驗(yàn)報(bào)道單記錄IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達(dá)水平。出科/死亡前完成SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間及期間治療方法的收集,如機(jī)械通氣、血液透析、氣管切開等。按24 h、48 h、72 h和>72 h 4個(gè)節(jié)點(diǎn),對(duì)病人的SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間進(jìn)行分組。

1.5 質(zhì)量控制

經(jīng)課題小組討論統(tǒng)一病人準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)數(shù)據(jù)的收集方法、評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)后,對(duì)3名收集人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),課題負(fù)責(zé)人每天跟蹤進(jìn)展情況和質(zhì)量控制。信息錄入采用雙人核對(duì)模式:收集人員對(duì)每位病人的資料進(jìn)行收集和錄入后,交由課題負(fù)責(zé)人進(jìn)行資料審核。該研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核(No.B2020-107R)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同特征重癥胃腸腫瘤病人的SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間比較

不同性別、年齡、住院季節(jié)及入院診斷的病人,在24 h、48 h、72 h和>72 h 4個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間>72 h的病人接受呼吸機(jī)治療的概率為50.0%,且死亡率高達(dá)12.5%,明顯高于前3組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001);各組之間接受連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.251)。詳見表1。

表1 不同特征重癥胃腸腫瘤病人SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間比較

2.2 細(xì)胞因子表達(dá)水平和SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的線性相關(guān)分析

IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達(dá)水平與SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的Gamma值均大于0,說明各細(xì)胞因子表達(dá)水平的高低與SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的長(zhǎng)短呈正相關(guān)。隨著各細(xì)胞因子表達(dá)水平增高,病人SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間>72 h的占比明顯增加(P均<0.001)，見表2、表3。

表2 SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間與各細(xì)胞因子水平的單因素分析[M(P25,P75)]

表3 SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間與各細(xì)胞因子的線性相關(guān)分析

2.3 SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的有序多分類Logistic回歸分析

有序多分類Logistic回歸分析結(jié)果表明,與Q1區(qū)間相比,IL-8、IL-10、CRP Q4區(qū)間病人的SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間明顯延長(zhǎng),P值分別為0.004,0.015,<0.001。不同表達(dá)水平的IL-2、IL-6和TNF-α與病人的SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間沒有明顯的相關(guān)性(P均>0.05)，見表4。

表4 SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的有序多分類Logistic回歸分析

3 討論

隨著對(duì)腫瘤、炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)相互作用的研究逐漸深入,腫瘤微環(huán)境的作用已經(jīng)成為腫瘤領(lǐng)域基礎(chǔ)和臨床研究的一個(gè)重要課題,由腫瘤細(xì)胞、相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞或者免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也是研究的熱點(diǎn)[8]。不同細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、脂質(zhì)和其他信號(hào)分子都會(huì)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生不同的影響[9]。據(jù)報(bào)道,細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10在胃腸道腫瘤發(fā)病原因及全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)過程中均發(fā)揮一定作用[10-12]。與正常人和良性腫瘤人群相比,惡性腫瘤病人循環(huán)系統(tǒng)中的細(xì)胞因子水平明顯升高,且升高程度與腫瘤分期明顯相關(guān)。并且,腫瘤治療過程中,往往會(huì)對(duì)組織細(xì)胞造成一定的損害,也會(huì)刺激細(xì)胞因子的生成與釋放[13]。本研究結(jié)果表明,隨著SICU住院時(shí)間的延長(zhǎng),胃腸腫瘤病人血清IL-2、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達(dá)水平均逐漸升高。

雖然目前有關(guān)細(xì)胞因子與腫瘤病因?qū)W的報(bào)道較多,但少有研究關(guān)注細(xì)胞因子表達(dá)水平與重癥腫瘤病人術(shù)后ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的相關(guān)性。ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間對(duì)病人的臨床結(jié)局有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值,如何縮短ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間及降低圍術(shù)期死亡率一直是醫(yī)護(hù)人員關(guān)注的焦點(diǎn)問題。而開展細(xì)胞因子表達(dá)水平與ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的相關(guān)研究,有助于從新的視角了解病人ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的影響因素,以便及早進(jìn)行臨床干預(yù),改善病人的結(jié)局。目前對(duì)ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的預(yù)測(cè)多依賴各種預(yù)測(cè)模型,Verburg等[14]對(duì)11項(xiàng)研究所描述的31個(gè)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行系統(tǒng)綜述,發(fā)現(xiàn)沒有任何一個(gè)模型可以完全滿足臨床醫(yī)生的要求,用來預(yù)測(cè)成人病人的ICU住院時(shí)間或作為床位、人員管理的參考標(biāo)準(zhǔn)。因此,除關(guān)注病人自身疾病情況之外,越來越多的醫(yī)護(hù)人員對(duì)一些特殊的生物學(xué)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)及管理產(chǎn)生興趣,認(rèn)為這些指標(biāo)可以協(xié)助預(yù)測(cè)病人的ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間及臨床結(jié)局。夏維等[15]對(duì)心臟破裂術(shù)后ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)血乳酸、血細(xì)胞壓積和肌酸激酶同工酶的檢測(cè)值對(duì)預(yù)測(cè)ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究對(duì)ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間和各細(xì)胞因子檢測(cè)值進(jìn)行雙向有序多分類資料的線性相關(guān)分析結(jié)果顯示,IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α和CRP的表達(dá)水平與ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間均呈正相關(guān),說明隨著這些細(xì)胞因子水平的升高,病人ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。進(jìn)行SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的有序多分類Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn),與Q1區(qū)間相比,IL-8[OR=2.818,95%CI(1.390,5.714)P=0.004]、IL-10[OR=2.232,95%CI(1.170,4.261),P=0.015]、CRP[OR=3.430,95%CI(1.795,6.552)P<0.001]Q4區(qū)間病人的SICU監(jiān)護(hù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)。該研究結(jié)果得到了國(guó)外學(xué)者的支持:IL-8在抗感染、免疫應(yīng)答、腫瘤抑制等方面發(fā)揮重要作用,對(duì)特異性和非特異性免疫細(xì)胞也有較強(qiáng)的趨化作用。研究表明,IL-8可促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,如胰腺癌、鼻咽癌、結(jié)直腸癌、肺癌等,同時(shí)可在一定程度上預(yù)測(cè)腫瘤病人的預(yù)后[16-17]。IL-10是一種負(fù)向調(diào)控因子,主要由Th2細(xì)胞、活化的B細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌,參與免疫反應(yīng)、腫瘤發(fā)展和其他生物調(diào)控。據(jù)報(bào)道,高水平的IL-10與多發(fā)性骨髓瘤和甲狀腺癌的不良預(yù)后相關(guān)[18]。同樣,CRP可以作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子,用來預(yù)測(cè)膿毒癥病人的ICU轉(zhuǎn)入風(fēng)險(xiǎn)、30 d死亡率和ICU住院時(shí)間[19]。

ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)往往提示病人病情較重,預(yù)后差。本研究納入的408例重癥胃腸腫瘤病人,死亡16例,ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間>72 h的10例,占比高達(dá)62.5%。檢測(cè)血清IL-8、IL-10和CRP水平對(duì)預(yù)測(cè)病人ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間有重要的實(shí)用意義,且簡(jiǎn)便易行?？v觀現(xiàn)有的研究,預(yù)測(cè)方法大多只考慮病人的特征,且這些方法并不是較好的預(yù)測(cè)ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間的模型。未來可考慮關(guān)于醫(yī)院特點(diǎn)、ICU政策和實(shí)踐的數(shù)據(jù),更全面有效的預(yù)測(cè)病人ICU監(jiān)護(hù)時(shí)間,為臨床工作提供實(shí)踐指導(dǎo)。