崔 凱 郭春保 姜艷艷 孫莉萍 張 毅

（三峽大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，國(guó)藥葛洲壩中心醫(yī)院，湖北 宜昌 443002）

膿毒癥是由于感染引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，具有高發(fā)病率、高死亡率的特點(diǎn)［1］。由于腎臟是膿毒癥最常累及的靶器官之一，急性腎損傷（AKI）則是膿毒癥患者最常見的并發(fā)癥［2］。相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示［3］，約有30%～50%的膿毒癥患者會(huì)發(fā)生AKI，住院期間病死率相較于非膿毒癥性AKI患者顯著上升。既往研究發(fā)現(xiàn)［4］，AKI是影響膿毒癥患者預(yù)后的重要因素，因此積極有效地防治AKI對(duì)改善膿毒癥患者預(yù)后具有重要意義。目前針對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI患者的治療，臨床主要采用擴(kuò)張血管、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、血液凈化等，其中連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）可通過(guò)彌散、對(duì)流和吸附的方式以清除體內(nèi)尿毒癥毒素進(jìn)而超過(guò)濾多余水分，在臨床應(yīng)用效果良好［5］。但有研究發(fā)現(xiàn)［6］，若單獨(dú)使用CRRT治療容易引發(fā)心律失常、肌肉痙攣等，影響患者恢復(fù)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為AKI屬于“關(guān)格”“癃閉”等范疇，因此本研究主要探討清熱解毒逐瘀方聯(lián)合CRRT治療膿毒癥并發(fā)AKI的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥AKI西醫(yī)診斷依照《第三次膿毒癥和膿毒癥休克定義國(guó)際共識(shí)》中膿毒癥標(biāo)準(zhǔn)［7］和急性腎損傷KDIGO標(biāo)準(zhǔn)［8］；中醫(yī)診斷參照《膿毒癥的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候診斷要點(diǎn)及說(shuō)明（草案）》毒熱內(nèi)盛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)［9］，高熱持續(xù)不退，尿量急劇減少，口干口渴，情志煩躁，舌質(zhì)紅，脈數(shù)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；凝血功能正常者；臨床資料完整者；簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有慢性腎臟病者；合并惡性腫瘤、傳染性疾病者；預(yù)期24 h內(nèi)死亡者；入組前存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2020年6月本院收治的60例膿毒癥AKI患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對(duì)照組各30例。觀察組男性19例，女性11例；年齡47～72歲，平均（58.99±7.61）歲；AKI分期為1期12例，2期14例，3期4例。對(duì)照組男性21例，女性9例；年齡46～74歲，平均（57.92±7.84）歲；AKI分期為1期13例，2期14例，3期3例。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者均參照《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2018）》［10］予以常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇、抗生素、營(yíng)養(yǎng)支持、機(jī)械通氣等。對(duì)照組患者采用CRRT治療，使用百特醫(yī)療產(chǎn)業(yè)股份有限公司提供連續(xù)性血液凈化裝置（Prismaflex），按照操作流程安裝一次性血液透析濾過(guò)器及配套管路。具體步驟為：操作前充分評(píng)估患者、機(jī)器及管路，如患者生命體征、容量情況等、機(jī)器報(bào)警參數(shù)是否設(shè)置、套件是否消毒、日期合規(guī)等。建立血管通路后，按照操作流程安裝一次性血液透析濾過(guò)器及配套管路，預(yù)充及管路自檢后排空管路中氣泡，設(shè)置相應(yīng)參數(shù)：模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)（CVVH），超濾率為25～35 mL/（kg·h），治療劑量為根據(jù)患者體質(zhì)量予以30 mL/（kg·h）的劑量。血流速度初始為150～180 mL/h，PBP為枸櫞酸鈉抗凝劑（4%），流速初始為血流初始速度的1.2～1.5倍。設(shè)置好參數(shù)后，連接相應(yīng)管路，協(xié)助患者上機(jī)后，定期檢查濾前、濾后的血?dú)夥治?。置換液選用依舒克置換液（石家莊四藥有限公司生產(chǎn)），按前稀釋和后稀釋的方法補(bǔ)充，根據(jù)患者電解質(zhì)結(jié)果調(diào)節(jié)10%氯化鉀注射液用量，置換液加入鉀鹽后組成A液，而碳酸氫鈉作為B液聯(lián)合使用，不可混合使用，在使用前將置換液加熱至37.0℃，發(fā)熱患者可直接采用置換液降溫，流速為1 000 mL/L，根據(jù)患者具體生化指標(biāo)情況設(shè)置10%葡萄糖酸鈣注射液、10%氯化鉀注射液和5%碳酸氫鈉注射液流速。根據(jù)血流情況調(diào)整肝素用量，無(wú)出血傾向者使用普通肝素抗凝治療，初始劑量為2 000～3 000 U，后維持輸入劑量為500～1 000 U/h；若患者有出血傾向，則采用枸櫞酸鈉抗凝，對(duì)有出血傾向且存在枸櫞酸鈉抗凝禁忌證的患者，采用無(wú)肝素透析。每天治療12 h，持續(xù)治療3 d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用清熱解毒逐瘀方：水牛角30 g，生地黃、黃芪、黨參各15 g，玄參12 g，生石膏（先煎）、知母各10 g，梔子、赤芍、牡丹皮、黃芩、桔梗、連翹各9 g，鮮竹葉、甘草各6 g，黃連5 g。中藥湯劑由本院藥劑科代煎，水煎取汁400 mL，分早晚經(jīng)口服或鼻飼服用，治療14 d為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后進(jìn)行觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)。

1.4 觀察指標(biāo) 1）炎癥因子：采集兩組患者治療前后的外周靜脈血樣本，離心處理后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書。2）采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組治療前后的血乳酸（LAC）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清中降鈣素原（PCT）和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白（NGAL）水平，操作步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書。3）記錄兩組治療前、治療后7、14、28 d的中醫(yī)證候評(píng)分、序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分和急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分，并加以比較。4）血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組治療前后的心臟指數(shù)（CI）、心率（HR）和平均動(dòng)脈壓（MAP）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表1。經(jīng)過(guò)治療后，兩組TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明顯下降（P＜0.05）。觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α（ng/L）97.54±16.77 54.55±11.18*△98.12±16.64 68.21±13.13*hs-CRP（mg/L）2.73±0.62 1.15±0.42*△2.69±0.63 1.91±0.54*IL-6（ng/L）191.33±44.52 119.51±20.62*△190.84±44.79 146.81±29.53*

2.2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較 見表2。經(jīng)過(guò)治療后，兩組LAC、PCT、NGAL水平明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后PCT、NGAL水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較（±s）

表2 兩組治療前后LAC、PCT、NGAL水平比較（±s）

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后LAC（mmol/L）3.15±0.87 1.12±0.22*3.18±0.91 1.09±0.23*PCT（ng/mL）3.81±0.84 1.18±0.35*△3.52±0.86 2.09±0.47*NGAL（ng/mL）87.77±9.25 55.24±5.29*△86.81±9.36 68.91±8.23*

2.3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較 見表3。經(jīng)過(guò)治療后，兩組中醫(yī)證候評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分明顯下降（P＜0.05）。觀察組治療后中醫(yī)證候評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分比較（分，±s）

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d治療前治療后7 d治療后14 d治療后28 d中醫(yī)證候評(píng)分26.54±9.52 20.54±8.52*△17.12±7.51*△14.11±5.18*△27.88±9.13 23.18±8.86*20.19±8.12*16.52±6.54*SOFA評(píng)分8.11±1.03 6.45±0.74*△4.71±0.65*△2.55±0.36*△8.01±1.04 7.18±0.84*6.29±0.75*4.19±0.62*APACHEⅡ評(píng)分21.55±2.62 17.21±2.03*△14.23±1.65*△10.62±1.02*△20.91±2.64 19.47±2.21*15.72±1.84*12.19±1.61*

2.4 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見表4。經(jīng)過(guò)治療后，兩組CI、HR水平明顯下降，MAP水平明顯上升（P＜0.05）。觀察組治療后CI、HR水平明顯低于對(duì)照組，MAP水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（±s）

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）時(shí)間治療前治療后治療前治療后MAP（mmHg）65.18±14.03 92.55±9.64*△64.19±14.91 84.52±8.56*CI（min/m2）4.81±0.54 4.01±0.40*△4.79±0.62 4.46±0.53*HR（次/min）112.55±15.21 90.18±8.53*△111.53±15.79 98.47±9.51*

3 討 論

古代中醫(yī)典籍中并無(wú)“膿毒癥急性腎損傷”這一病名，根據(jù)AKI的惡心嘔吐、尿量逐漸減少等臨床表現(xiàn)，多數(shù)中醫(yī)學(xué)家將其歸于中醫(yī)學(xué)中的“關(guān)格”“癃閉”等范疇［11］?！鹅`樞》中記載“陰氣太盛，則陽(yáng)氣不能榮也……陰陽(yáng)俱盛，不得相榮，故曰關(guān)格”。《傷寒論》曰“關(guān)格不痛，不得尿”，膿毒癥病因病機(jī)主要在于外邪入侵和正氣不足，而毒熱內(nèi)盛、瘀毒內(nèi)阻和正氣虛衰等是膿毒癥發(fā)展中的重要病理過(guò)程。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為膿毒癥所致的AKI的發(fā)病原因是外邪造成三焦失司，引發(fā)氣血瘀滯、臟腑功能失調(diào)，正虛體弱是其內(nèi)因，毒、熱、瘀等是其外因，故治療應(yīng)以清熱解毒、活血化瘀為主［12］，考慮到膿毒癥患者病久氣陰耗傷，在清熱解毒逐瘀的同時(shí)也應(yīng)注意補(bǔ)益耗脫之氣陰，以固本扶正。

本研究所用清熱解毒逐瘀方中水牛角、牡丹皮、赤芍共為君藥，其中水牛角清熱涼血解毒，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，赤芍活血祛瘀；黃芪、黨參共為臣藥，黃芪補(bǔ)氣，黨參補(bǔ)中益氣；配生石膏、知母、梔子、桔梗、黃芩、黃連，可助君藥清熱解毒之功；配生地黃、玄參、鮮竹葉可益氣養(yǎng)陰，甘草調(diào)和諸藥，共奏清熱涼血、化瘀解毒、益氣養(yǎng)陰之功?，F(xiàn)代藥理研究證明，黃芩具有良好的抗炎、利尿、抗氧化、清除自由基的作用，其所含黃芩素和黃芩苷對(duì)金黃色葡萄球菌均有良好的抑制效果［13-14］。連翹提取物能夠有效抑制膿毒癥早期T淋巴細(xì)胞的過(guò)度活化與增殖，進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用［15］。黃芪在調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力、促進(jìn)受損血管內(nèi)皮修復(fù)等方面具有顯著效果［16］。

由于缺血和炎癥損傷是膿毒癥并發(fā)AKI的重要發(fā)病機(jī)制［17］，而PCT是一種無(wú)激素活性的降鈣素前體，在機(jī)體遭受感染時(shí)，可被TNF-α、細(xì)菌內(nèi)毒素等多種因子激活；NGAL是一種急性時(shí)相反應(yīng)介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)NGAL水平與膿毒癥病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)性，因此PCT、NGAL可作為反映炎癥反映的重要指標(biāo)［18-19］。既往研究發(fā)現(xiàn)［20］，盡早啟動(dòng)CRRT治療能夠更好地控制患者液體平衡，糾正水/電解質(zhì)紊亂，以降低代謝性腦病等并發(fā)癥發(fā)生率。本研究通過(guò)將CRRT治療與清熱解毒逐瘀方聯(lián)合應(yīng)用于膿毒癥并發(fā)AKI的治療中，結(jié)果顯示：相較于采用單純CRRT治療的對(duì)照組，觀察組治療后TNF-α、hs-CRP、IL-6、PCT、NGAL水平明顯低于對(duì)照組，提示清熱解毒逐瘀方聯(lián)合CRRT可降低膿毒癥并發(fā)AKI患者的炎癥反應(yīng)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為［21］，膿毒癥并發(fā)AKI的主要病理變化為腎臟內(nèi)局部血流灌注發(fā)生異常，出現(xiàn)腎臟血流灌注量降低，而灌注量降低的主要機(jī)制為血流動(dòng)力學(xué)異常，因此評(píng)估治療過(guò)程中的血流動(dòng)力學(xué)變化情況具有重要意義。本研究中，觀察組治療后CI、HR水平明顯低于對(duì)照組，MAP水平明顯高于對(duì)照組，提示清熱解毒逐瘀方聯(lián)合CRRT可改善膿毒癥并發(fā)AKI患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。同時(shí)與對(duì)照組比較，觀察組治療后中醫(yī)證候評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHEⅡ評(píng)分明顯更低，提示清熱解毒逐瘀方聯(lián)合CRRT可改減輕患者病情嚴(yán)重程度，改善中醫(yī)證候評(píng)分。

綜上所述，對(duì)膿毒癥并發(fā)AKI患者采用清熱解毒逐瘀方聯(lián)合CRRT治療，可有效降低炎癥反應(yīng)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，減輕病情嚴(yán)重程度，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但本研究納入樣本量過(guò)小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量觀察方劑在其他證型中的應(yīng)用價(jià)值。