張 慶 蔡陽平 劉紅栓 李 碩 吳京秦 寇 男

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)，北京 101100）

抗感染是膿毒癥治療的核心。抗生素是把“雙刃劍”，尤其是廣譜抗生素，一方面起到殺死致病菌的作用，另一方面可能殺滅腸道正常細(xì)菌，尤其是腸道桿菌，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引起抗生素相關(guān)腹瀉（ADD），嚴(yán)重者甚至引起腸源性膿毒癥或二重感染，影響膿毒癥的治療和預(yù)后，因此廣譜抗生素藥物所致的腸道菌群失調(diào)和ADD是治療膿毒癥較棘手的臨床問題。合理運(yùn)用抗生素、使用微生物制劑、糞便移植是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的主要手段?！秱摗吩啤疤幹疄椴?，腹?jié)M而吐，食不下，自利益甚，時腹自痛。若下之，必胸下硬結(jié)”“自利不渴者屬太陰，以其臟有寒故也，當(dāng)溫之，益服四逆輩”“少陰病，下利清谷，手足厥逆，脈微欲絕”。ADD屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”病范疇，病位在太陰、少陰，當(dāng)以溫陽健脾。本研究通過給予使用廣譜抗生素的膿毒癥患者內(nèi)服附子理中湯探索溫陽健脾法干預(yù)廣譜抗生素藥物所致腸道菌群失調(diào)、ADD等的臨床療效?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷參照Sepsis3.0，即滿足感染或可疑感染患者序貫器官衰竭評分（SOFA評分）≥2分或快速SOFA（qSOFA評分）≥2分即可診斷膿毒癥癥。中醫(yī)辨證為脾腎陽虛證［1］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒癥診斷且使用廣譜抗生素（碳青霉烯類或第3代及以上頭孢菌素）的患者；糞便桿球比值≥2.33；年齡＞60歲；中醫(yī)辨證符合脾腎陽虛；患者或直系家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究者判斷不能完成或不宜參加本研究者（預(yù)計48 h內(nèi)死亡，患者拒絕積極治療）；禁食患者；對附子理中湯藥物過敏者；長期使用激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者；惡性腫瘤、肝硬化、慢性腎功能衰竭（尿毒癥期）、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、獲得性免疫系統(tǒng)疾病等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者；30 d內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)者。

1.2 臨床資料 選取2019年1月至2021年5月本院收治的膿毒癥患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各40例。治療組男性20例，女性20例；平均年齡（70.80±11.33）歲；原發(fā)病為重癥肺炎36例；合并高血壓病26例，高脂血癥8例，冠心病15例，慢性心功能衰竭11例，腦卒中17例，2型糖尿病18例。對照組男性21例，女性19例；平均年齡（70.3±9.02）歲；原發(fā)病為重癥肺炎33例；合并高血壓病27例，高脂血癥5例，冠心病17例，慢性心功能衰竭14例，腦卒中17例，2型糖尿病10例。兩組患者性別、年齡、民族、感染部位、合并基礎(chǔ)疾病等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 對照組按膿毒癥3.0常規(guī)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合附子理中湯濃煎200 mL分早晚各1次內(nèi)服，組方為制附片9 g，黨參15 g，炒白術(shù)25 g，干姜10 g，炙甘草10 g。本院中藥房代煎。兩組觀察周期均為7 d。

1.4 觀察項(xiàng)目 通過監(jiān)測所有患者入組前（D0），治療第3天（D3），治療第5天（D5），治療后（D7）的糞便桿球比值、糞便艱難梭菌檢測陽性與否、急性胃腸損傷分級（AGI分級）、急性生理與慢性健康評分（ApacheⅡ評分）、序貫器官衰竭評分（SOFA評分）評估溫陽健脾法干預(yù)廣譜抗生素治療膿毒癥藥物所致腸道菌群失調(diào)、ADD等的臨床療效。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 1）糞便桿菌球菌比值。兩組患者糞便均送至本院檢驗(yàn)科，專業(yè)技術(shù)人員糞便涂片后高倍鏡下觀察每視野下桿菌與球菌的數(shù)量，一份標(biāo)本涂片觀察3次，球菌與桿菌的比值取3次結(jié)果的均值，康白標(biāo)準(zhǔn)球［2］菌比桿菌為30∶70，桿菌比球菌的值≈2.33，＞2.33說明桿菌數(shù)量偏多或球菌數(shù)量偏少，＜2.33說明桿菌數(shù)量減少或球菌數(shù)量增多，廣譜抗生素對桿菌具有殺菌或抑菌的作用，所有本研究認(rèn)為＞2.33是桿菌數(shù)量多，＜2.33說明桿菌數(shù)量降低。2）ADD診斷標(biāo)準(zhǔn)?？股貞?yīng)用3～15 d后出現(xiàn)腹瀉癥狀，每日排便4～10次，大便性狀水樣便、黏液、膿血和膜狀漂浮物等，糞便鏡檢可見球桿比例失調(diào)，外周血、大便常規(guī)、細(xì)菌培養(yǎng)證明存在腸道菌群失調(diào)現(xiàn)象，除外其他原因?qū)е碌母篂a。3）急性胃腸損傷［3］：Ⅰ級：有發(fā)生胃腸功能不全風(fēng)險。Ⅱ級：胃腸功能不全。Ⅲ級：胃腸功能衰竭。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以（）表示，采用成組t檢驗(yàn)，結(jié)果否者用非參數(shù)檢驗(yàn)，結(jié)果用四分位數(shù)表示，計數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組腸道菌群桿球比值比較 見表1。兩組治療前后糞便桿菌比球菌比值差、桿球比值相當(dāng)（P＞0.05），治療后治療組糞便桿球比值的水平較對照組高（P＜0.05），治療組在第7天糞便桿球比值＜2.33，對照組在第5天糞便桿球比值＜2.33，提示治療組出現(xiàn)糞便桿球比＜2.33的時間較對照組延遲。

表1 兩組腸道菌群桿球比值比較（±s）

表1 兩組腸道菌群桿球比值比較（±s）

注：與對照組同時間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同。

組別治療組對照組n 40 40 D0 2.70±1.25 2.92±1.09 D3 2.63±1.33 2.69±1.25 D5 2.53±1.19 2.19±1.41 D7 2.32±1.14△2.06±1.50

2.2 兩組治療后腹瀉發(fā)生率和AGI分級比較 見表2。治療前治療組10例（25.00%）有腹瀉癥狀，對照組6例（15.00%）腹瀉癥狀，治療后治療組19例（47.50%）腹瀉，對照組22例（55.00%）腹瀉，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），溫陽健脾法（附子理中湯）干預(yù)廣譜抗生素治療膿毒癥時藥物導(dǎo)致ADD無明顯臨床療效，但治療結(jié)束后治療組腹瀉率較對照組低。AGI是膿毒癥最早出現(xiàn)的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹脹、胃潴留、消化道出血等，其與ADD有一定鑒別困難。如表2，治療前兩組的AGI等級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療組的AGI分級較對照組低。

表2 兩組AGI等級比較M［（P25，P75）］

2.3 兩組二重感染發(fā)生率的比較 見表3。治療組治療前1例患者尿路感染、4例患者糞便艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性，對照組3例患者尿路感染、3例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性，治療后治療組0例患者尿路感染、6例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性（15.00%），對照組2例患者尿路感染、4例患者艱難梭狀芽孢桿菌檢測陽性（10.00%）。如表3所示兩組治療前后尿路感染、糞便艱難梭菌陽性者比值均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），附子理中湯可能在干預(yù)廣譜抗生素治療膿毒癥時導(dǎo)致二重感染無明顯臨床療效（尿路感染或艱難梭狀芽孢桿菌性腸炎）。在本研究中治療前尿路感染、艱難梭狀芽孢桿菌陽性可能與患者在治療前有長期使用廣譜抗生素或長期放置尿管病史相關(guān)。

表3 兩組二重感染發(fā)生率的比較（n）

2.4 兩組治療前后危重癥評分比較 見表4。治療后兩組APACHEⅡ評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療前后兩組的SOFA評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后危重癥評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后危重癥評分比較（分，±s）

組別治療組（n=40）對照組（n=40）時間D0 D7 D0 D7 APACHEⅡ評分18.00±9.62 13.40±7.80△17.33±5.29 17.35±7.50 SOFA評分6.78±3.00 5.75±3.15 6.80±3.10 7.03±4.03

3 討 論

抗感染治療和臟器支持治療是膿毒癥治療的核心，治療膿毒癥的抗生素往往是廣譜抗生素?？股夭粌H可以驅(qū)動腸道菌群中抗生素抗性基因的產(chǎn)生和傳播，同時會造成腸道細(xì)菌群結(jié)構(gòu)、腸道微環(huán)境以及腸道免疫功能改變。許多研究證實(shí)抗生素給藥后腸道菌群的構(gòu)成發(fā)生不同程度的變化［4］，嚴(yán)重者腸道病原菌大量繁殖產(chǎn)生毒素引起腸源性膿毒癥，毒素也可引起腸道細(xì)胞病變出現(xiàn)ADD，同時抗生素對腸道菌群結(jié)構(gòu)的破壞會進(jìn)一步提高宿主對病原菌的易感性。報道顯示［5］重癥監(jiān)護(hù)室ADD的發(fā)病率高達(dá)58.3%。老年患者各臟器功能下降，機(jī)體抵免疫力降低，且基礎(chǔ)疾病較多，使用抗生素后腸道菌群平衡易被打破，發(fā)生ADD風(fēng)險高［6］，腸黏膜細(xì)胞增殖數(shù)量下降或萎縮，腸道黏膜屏障破壞，更容易被病原菌感染［7］。腸道菌群失調(diào)是膿毒癥AGI發(fā)生主要機(jī)制之一，膿毒癥腸道菌群失調(diào)與抗生素藥物所致的腸道菌群失調(diào)可能存在協(xié)同作用，因此在使用廣譜抗生素治療老年膿毒癥患者時更易發(fā)生腸道菌群失調(diào)、ADD。腸道菌群失調(diào)是ADD的病因病機(jī)，有報道15%～39%［8］的抗生素腹瀉因機(jī)會致病菌過度生長引起，艱難梭菌是常見菌之一，產(chǎn)毒素的艱難梭狀芽孢桿菌是引起ADD的主要病菌，約占10%～20%［9］?？股厮幬镏碌哪c道菌群失調(diào)又是腸源性膿毒癥的發(fā)病原因，從而加重膿毒癥病情，影響患者預(yù)后。

ADD屬于中醫(yī)學(xué)“泄瀉”范疇，與脾腎陽虛密切相關(guān)?！罢龤馓撚谝粫r，邪氣突盛而爆發(fā)”“脾胃一虛……衛(wèi)氣不固，則外邪易感”，脾胃氣虛、衛(wèi)外不固是膿毒癥發(fā)病的基礎(chǔ)，而內(nèi)外毒邪交織損傷臟腑脈絡(luò)又可累及脾胃，形成惡性循環(huán)。本研究的納入患者平均年齡在70歲左右，老年患者已過八八之年或七七之年，脾腎陽虛。另外抗生素性苦寒，易傷脾胃，陽氣虛、脾胃虛寒，陽氣損傷則運(yùn)化失司、升降失常，出現(xiàn)腹瀉。配置抗生素的液體為常溫，低于人體溫度，屬性涼，寒涼藥最易傷及脾胃陽氣。膿毒癥患者常常給予的持續(xù)靜脈輸液治療、常溫的腸內(nèi)腸外營養(yǎng)及過用的物理降溫都可損傷脾陽，同時濕易傷陽氣、重濁黏滯，從而導(dǎo)致胃腸功能損傷［10］。因此老年膿毒癥患者機(jī)體素有脾腎陽虛，今有清熱解毒藥和苦寒抗生素等直中太陰，太陰虛寒，當(dāng)治以溫陽健脾，預(yù)防脾腎陽氣進(jìn)一步受損。

腸道菌群生理功能與脾胃功能相通，腸道菌群失調(diào)與脾虛關(guān)系密切［11］，脾腎陽虛與腸道菌群也是息息相關(guān)，馬祥雪等認(rèn)為［12］脾虛與腸道菌群失調(diào)有密切關(guān)系，脾虛時消化吸收障礙，出現(xiàn)納差、便溏等，導(dǎo)致腸道菌群的失調(diào)，而菌群失調(diào)反過來又可加重脾虛，兩者互為因果。研究提示［13］泄瀉的脾腎陽虛證與腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切，主要相關(guān)菌群有雙歧桿菌、類桿菌、乳桿菌以及腸桿菌、腸球菌等，另一個研究表明［14］健康人群與脾虛、脾腎陽虛患者腸道菌群結(jié)構(gòu)具有較明顯差異。同時［15］抗生素灌胃建立的脾虛泄瀉小鼠模型呈現(xiàn)腸道細(xì)菌總數(shù)、乳酸菌數(shù)和大腸埃希菌數(shù)顯著降低，因此溫陽健脾是調(diào)整腸道菌群的一種方法。

可見脾陽虛下利屬太陰病，當(dāng)溫脾陽?！秱摗吩啤吧訇幹疄椴?，脈微細(xì)，但欲寐”“少陰病，下利清谷，手足厥逆，脈微欲絕”“少陰病，惡寒身蜷而利，手足逆冷者，不治”，膿毒性休克患者精神衰憊、昏迷狀、四肢逆冷屬于少陰病腎陽虛。六經(jīng)當(dāng)中危重癥多見于太陰病、少陰病。膿毒性休克患者四肢逆冷、下利清谷、不省人事，當(dāng)屬太陰少陰病，在膿毒癥期用溫陽健脾法預(yù)防病情進(jìn)一步發(fā)展至太陰少陰病是中醫(yī)干預(yù)膿毒癥的一種優(yōu)勢。附子理中湯方中附子甘辛熱，補(bǔ)火助陽；干姜熱辛，溫中散寒，附子與干姜相須增強(qiáng)溫里陽作用，且現(xiàn)代研究提示兩藥聯(lián)合具有抗炎的作用，對膿毒癥本身的炎癥可能具一定的抗炎療效；黨參甘溫，益氣健脾；白術(shù)苦溫，健脾燥濕，益氣助運(yùn)；甘草益氣和中、調(diào)和諸藥，附子理中湯共奏溫陽益氣健脾的作用。

本研究結(jié)果顯示，治療組腸道糞便桿球菌比值開始異常的時間較對照組延長，并且治療后其糞便桿球比值的水平較對照組高，治療后腹瀉患者47.50%（對照組55.00%），而治療前治療組腹瀉患者的比例大于對照組，因此推測附子理中湯可能對腸道菌群平衡有保護(hù)作用，從而延緩廣譜抗生素藥物導(dǎo)致的腸道菌群紊亂出現(xiàn)的ADD。

腸道菌群失調(diào)與膿毒癥AGI密切相關(guān)［16］，腸道菌群失調(diào)是膿毒癥AGI發(fā)生的主要機(jī)制之一，對于膿毒癥患者來說有時AGI出現(xiàn)的腹瀉和ADD臨床難區(qū)分，因此ADD與膿毒癥AGI可能存在協(xié)同作用［17］。抗生素藥物導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)和前者共同存在，降低抗生素所致的菌群失調(diào)可能對AGI有一定臨床療效。本研究結(jié)果顯示，服用附子理中湯的膿毒癥患者AGI分級較對照組低，治療組糞便桿球比值較對照組接近常規(guī)比值，提示附子理中湯可能具有保護(hù)胃腸道受損的作用，這可能與其保護(hù)胃腸道菌群紊亂的作用相關(guān)。另外無論是膿毒癥AGI的腸道菌群失調(diào)還是抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)都具有并發(fā)腸源性膿毒癥的風(fēng)險，從而加重患者病情，本研究顯示治療后治療組的APACHEⅡ評分較對照組低，推測附子理中湯可能具有輔助保護(hù)胃腸道菌群的作用，從而在降低ADD發(fā)病率的同時可能輔助降低AGI分級和APACHEⅡ評分，因APACHEⅡ分值越高胃腸功能受損越嚴(yán)重，ADD發(fā)生率也越高。本研究提示附子理中湯在干預(yù)尿路感染或艱難梭狀芽孢桿菌性腸炎的二重感染方面無臨床優(yōu)勢，這可能與部分患者在治療前長期使用廣譜抗生素或長期放置尿管史相關(guān)。

本研究是單中心、小樣本量的隨機(jī)對照研究，部分老年患者既往有長期或反復(fù)住院病史，納入研究前可能有長期使用抗生素史，同時隨著年齡增長患者腸道內(nèi)的菌群有差異，使用抗生素后菌群變化和腹瀉與否存在個體差異。另外抗生素相關(guān)性腹瀉最長出現(xiàn)時間是在15 d左右，本研究患者平均年齡在70歲左右，考慮老年膿毒癥患者死亡風(fēng)險高，為避免脫落患者過多導(dǎo)致研究無法按時完成，因治療周期和觀察周期設(shè)定為7 d，從而導(dǎo)致本研究某些結(jié)果統(tǒng)計學(xué)差異不明顯。然而本研究結(jié)果仍具有臨床意義，這結(jié)果為進(jìn)一步探索中醫(yī)干預(yù)膿毒癥腸道菌群和ADD提供新思路和方法，為將來進(jìn)一步開展大樣本或多中心、或基礎(chǔ)研究提供依據(jù)，意在通過發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，預(yù)防/阻斷/治療廣譜抗生素治療膿毒癥藥物性腸道菌群失調(diào)病情進(jìn)一步惡化。