何明長(zhǎng) 何永志 林達(dá)生 翟文亮

(中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院，福建 漳州 363000)

我國(guó)老年人口數(shù)于2019年達(dá)到25 388萬(wàn)人，占總?cè)丝诘?8.1%，其中骨質(zhì)疏松(OP)患病率接近35%，OP已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)老年人健康甚至是生命安全的常見(jiàn)疾病〔1〕。鈣爾奇D和骨化三醇是治療OP的常用藥物〔2〕，鈣爾奇D以碳酸鈣和維生素D為主要成分，可直接補(bǔ)充OP患者體內(nèi)的鈣元素和維生素D；骨化三醇屬于1，25-二羥代謝物，具有促進(jìn)腸道對(duì)鈣的吸收和刺激成骨細(xì)胞活性的作用〔3〕。而唑來(lái)膦酸是臨床常用的抗腫瘤藥物之一，但是其還具有抑制骨吸收的作用，因此部分臨床工作者也常將該藥用于骨質(zhì)疏松的治療〔4〕。OP的發(fā)病與多種因素有關(guān)，包括維生素D和鈣元素?cái)z入不足、骨代謝異常、內(nèi)分泌異常等〔5〕，以上3種藥物分別從3種不同的途徑對(duì)OP進(jìn)行治療，因此，如將3種藥物聯(lián)合使用，或可更為全面地從該病的病因進(jìn)行治療，從而取得更為顯著的臨床療效。本研究旨在探究唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合治療老年骨質(zhì)疏松患者的臨床效果。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2019年3月至2020年3月于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院就診的老年骨質(zhì)疏松患者93例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)治療組(46例)和聯(lián)合治療組(47例)。本研究已獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬已簽署知情同意書(shū)。常規(guī)治療組中男18例，女28例；年齡61～84歲，平均年齡(71.28±6.14)歲；病程2～17年，平均病程(6.51±1.68)年；體重指數(shù)(22.89±1.47)kg/m2。聯(lián)合治療組中男17例，女30例；年齡60～85歲，平均年齡(71.54±6.21)歲；病程2～16年，平均病程(6.49±1.71)年；體重指數(shù)(22.94±1.43)kg/m2。兩組患者一般資料無(wú)明顯差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡60～85歲；②符合中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)于2019年頒布的《骨質(zhì)疏松癥康復(fù)指南》〔6〕中OP的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者均出現(xiàn)腰背部疼痛的臨床癥狀；④近期未服用影響疾病進(jìn)展、骨密度、骨代謝等的相關(guān)藥物。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因引起的腰背疼痛者；②對(duì)研究所用的唑來(lái)膦酸、鈣爾奇D、骨化三醇等藥物存在過(guò)敏史或禁忌證者；③患者神經(jīng)系統(tǒng)或精神方面存在相關(guān)疾病者，或存在認(rèn)知功能障礙者；④患者合并肝腎或內(nèi)分泌的嚴(yán)重疾病者。

1.4治療方法 兩組均予以營(yíng)養(yǎng)干預(yù)、心理干預(yù)、健康宣講、骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)防等基礎(chǔ)治療。

常規(guī)治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，以鈣爾奇D和骨化三醇進(jìn)行治療。碳酸鈣D3片(廠家：惠氏制藥有限公司，規(guī)格：30片/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950029)，飯后口服，每次服用1片，每天服藥2次，中午和晚上各服用一次；骨化三醇軟膠囊(廠家：正大制藥(青島)有限公司，規(guī)格：0.25 μg×10?！?板，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491)，每次服用1片，每天午飯后口服1次。連續(xù)治療12個(gè)月。 聯(lián)合治療組在常規(guī)治療組的基礎(chǔ)上聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療。注射用唑來(lái)膦酸〔7〕(廠家：Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)：H2009-0259)，將5 mg注射用唑來(lái)膦酸加入至100 ml生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注，滴注時(shí)間在15 min以上，每年使用該藥物1次。連續(xù)治療12個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者治療結(jié)束后的臨床療效和治療前后的骨密度情況、維生素D的相關(guān)指標(biāo)、血清鳶尾素(irisin)水平、腰背疼痛情況及治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

臨床療效根據(jù)文獻(xiàn)〔8〕中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)，共分為3級(jí)。顯效：患者疼痛、活動(dòng)受限等臨床癥狀較治療前明顯好轉(zhuǎn)，骨密度、股轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物、維生素D等水平明顯改善；有效：患者疼痛、活動(dòng)受限等臨床癥狀較治療前有所好轉(zhuǎn)，骨密度、股轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物、維生素D等水平有一定的改善；無(wú)效：患者臨床癥狀及骨密度、股轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物、維生素D等水平較治療前均無(wú)任何改善，甚至出現(xiàn)加重情況?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總?cè)藬?shù)×100%。骨密度采用同一臺(tái)華科A3000雙能X線骨密度儀進(jìn)行檢測(cè)，主要觀測(cè)患者腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子及股骨Word三角區(qū)的骨密度情況。維生素D的相關(guān)指標(biāo)包括血清25羥基維生素D(25OHD)和甲狀旁腺激素(PTH)。其中25OHD通過(guò)液相串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行檢測(cè)，PTH通過(guò)免疫化學(xué)熒光法進(jìn)行檢測(cè)。血清irisin通過(guò)武漢華美生物有限公司生產(chǎn)的試劑盒，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)。腰背疼痛情況通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分量表(VAS)進(jìn)行評(píng)估，分值0～10分，分值高表示疼痛情況嚴(yán)重。不良反應(yīng)情況主要包括皮疹、腎功能損害、頭痛頭暈、睡眠障礙及胃腸道不適等。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比 聯(lián)合治療組總有效率(91.49%，顯效18例、有效25例、無(wú)效4例)明顯高于常規(guī)治療組(60.87%，顯效12例、有效16例、無(wú)效18例；P<0.05)。

2.2兩組骨密度情況對(duì)比 治療后，兩組腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子的骨密度明顯高于治療前，且聯(lián)合治療組顯著高于常規(guī)治療組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.3兩組維生素D的相關(guān)指標(biāo)及血清irisin水平對(duì)比 治療后，聯(lián)合治療組25OHD和irisin水平明顯高于常規(guī)治療組(P<0.05)，血清PTH水平明顯低于常規(guī)治療組(P<0.05)。治療后兩組上述指標(biāo)與治療前比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組腰背疼痛情況對(duì)比 治療前兩組VAS評(píng)分無(wú)明顯差異(P>0.05)，兩組治療后VAS評(píng)分均明顯低于治療前(P<0.05)；且聯(lián)合治療組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.5兩組不良反應(yīng)情況對(duì)比 聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生率(23.40%，皮疹2例，頭痛頭暈2例、睡眠障礙2例、胃腸道不適5例)與常規(guī)治療組(17.39%，皮疹1例、頭痛頭暈2例、睡眠障礙1例、胃腸道不適4例)比較無(wú)明顯差異(P>0.05)。

3 討 論

OP是以骨量明顯減少、骨骼組織的微細(xì)結(jié)構(gòu)不同程度損壞為主要病理特征的常見(jiàn)骨科疾病，骨質(zhì)疏松性骨折是該病常見(jiàn)并發(fā)癥，也是造成OP患者致殘甚至死亡的重要原因〔9〕，雖然該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但是維生素D和鈣元素?cái)z入不足時(shí)是該病發(fā)生、發(fā)展的重要因素，因此臨床上常以鈣劑和維生素D補(bǔ)充劑治療該病。鈣爾奇D和骨化三醇是臨床上通過(guò)補(bǔ)充機(jī)體鈣元素和維生素D的常用藥物，在降低OP患者骨折風(fēng)險(xiǎn)、防止患者跌倒、增強(qiáng)患者肌肉力量等方面取得了較為明顯的臨床療效。文獻(xiàn)〔10〕指出，雙膦酸鹽類(lèi)藥物和活性維生素D類(lèi)藥物合用時(shí)，可增強(qiáng)其增加骨密度、降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的作用。唑來(lái)膦酸、鈣爾奇D、骨化三醇3者單獨(dú)使用的臨床療效和安全性已得到了證實(shí)〔11〕，但是3者聯(lián)合使用效果的相關(guān)研究較少。結(jié)果說(shuō)明唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合治療OP的臨床療效顯著，且并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。任華等〔12〕的研究中，唑來(lái)膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療OP的臨床總有效率(94.54%)明顯高于單用碳酸鈣D3的臨床總有效率(80.00%，P<0.05)。這一結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了本研究的結(jié)論。

骨密度降低既是OP患者最主要的臨床特征之一，也是造成OP患者出現(xiàn)骨折的主要原因，而含松質(zhì)骨相關(guān)成分越多的骨骼，其骨密度受到的影響越大〔13〕。OP患者腰椎、股骨頸、股骨大轉(zhuǎn)子等處的骨密度受到的影響最為明顯。本研究結(jié)果說(shuō)明唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合可顯著提高OP患者的骨密度。其原因可能是：鈣爾奇D〔14〕通過(guò)直接補(bǔ)充患者體內(nèi)的鈣元素和維生素D，并可增強(qiáng)腸道對(duì)于鈣和磷的吸收作用，增強(qiáng)骨骼內(nèi)鈣和磷的含量，從而促進(jìn)骨骼的鈣化和礦化過(guò)程，達(dá)到增強(qiáng)骨密度的作用；骨化三醇〔15〕在促進(jìn)腸道吸收鈣元素的同時(shí)，還可以增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性，促進(jìn)骨骼細(xì)胞的生成，兩者均通過(guò)改善骨骼內(nèi)環(huán)境和促進(jìn)骨骼細(xì)胞生成的途徑達(dá)到增強(qiáng)骨密度的目的。唑來(lái)膦酸〔16〕可抑制破骨細(xì)胞的活性，抑制破骨細(xì)胞吸收軟骨和礦化骨的作用，從而起到緩解骨密度降低情況的作用。三者聯(lián)合，同時(shí)從改善骨的合成和分解代謝過(guò)程治療該病，因此可以更為有效的提升患者的骨密度，改善患者的相關(guān)臨床癥狀，本研究結(jié)果唑來(lái)膦酸聯(lián)合鈣爾奇D、骨化三醇可明顯緩解OP患者腰背部疼痛情況。

OP患者普遍存在著維生素D缺乏的情況，而血清25OHD水平和PTH水平是評(píng)估患者維生素D水平最為常用的指標(biāo)〔17〕。本研究結(jié)果說(shuō)明唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合可明顯改善患者的維生素D水平。其原因可能是：維生素D水平與OP患者鈣代謝情況密切相關(guān)〔18〕，骨化三醇和鈣爾奇D均可直接提升患者體內(nèi)的鈣元素水平和維生素D水平，而唑來(lái)膦酸在改善OP患者骨代謝情況的同時(shí)，還可以通過(guò)抑制某些刺激因子，達(dá)到調(diào)節(jié)骨鈣釋放的作用，間接起到增強(qiáng)骨化三醇和鈣爾奇D療效的作用，進(jìn)而達(dá)到改善患者維生素D水平的作用。

研究〔19〕顯示，irisin可以促進(jìn)骨合成，并抑制骨分解的過(guò)程。因此，irisin可能對(duì)于OP患者的康復(fù)具有重要的意義。本研究結(jié)果說(shuō)明：唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合可明顯提升患者血清irisin水平。其原因可能是：irisin主要依靠骨骼肌進(jìn)行釋放，同時(shí)骨組織也具有分泌irisin的作用，而骨骼肌的功能情況與骨組織的功能情況密切相關(guān)〔20〕。唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇3種藥物分別從促進(jìn)骨骼細(xì)胞生成和抑制骨骼組織分解的途徑，達(dá)到改善骨組織環(huán)境、增強(qiáng)骨組織功能的作用，而骨組織功能的改善，也可促進(jìn)骨組織和骨骼肌分泌irisin，從而增加血清irisin的水平。

綜上所述，唑來(lái)膦酸與鈣爾奇D、骨化三醇聯(lián)合治療OP的臨床效果顯著，可明顯提升患者的骨密度，改善患者維生素D水平和血清irisin水平，緩解患者腰背部情況，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率。