張鳳 杜建 冷吉燕

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院干部病房，吉林 長春 130021)

隨著增齡，脂肪含量和腹圍逐漸增加，肌肉質(zhì)量逐漸減少，這種與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量的損失通常被稱為肌肉減少癥(簡稱肌少癥)。而由于潛在疾病導(dǎo)致的肌肉減少被稱為“惡病質(zhì)”，其通常有脂肪和肌肉含量共同減少。在目前老年癌癥患者的管理背景下，患有癌癥的老年患者可通過以下兩種不同的機(jī)制增加肌肉損失的風(fēng)險(xiǎn)：肌肉減少癥和(或)惡病質(zhì)。有證據(jù)表明肌少癥的存在會增加老年癌癥患者化療毒性作用、術(shù)后并發(fā)癥及死亡的風(fēng)險(xiǎn)〔1〕。惡病質(zhì)使患者對治療反應(yīng)改變、生活質(zhì)量下降、體力受損、心理痛苦和死亡率增加，其給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。因此，了解二者的病因、臨床表現(xiàn)及治療對于臨床工作中鑒別癌癥患者肌肉損失至關(guān)重要。本研究對肌少癥和惡病質(zhì)的定義、臨床表現(xiàn)、病理生理、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療進(jìn)行綜述。

1 肌少癥

1.1簡介 肌少癥最常見的定義是歐洲老年人骨骼肌減少癥工作組(EWGSOP)根據(jù)EWGSOP標(biāo)準(zhǔn)定義為低肌肉質(zhì)量、低肌肉強(qiáng)度或低身體表現(xiàn)〔2〕。肌少癥有多種促成因素，如缺乏鍛煉、長期臥床和營養(yǎng)不良等生活習(xí)慣〔3〕。且隨著年齡的增長老年人內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變會導(dǎo)致合成代謝和分解代謝的不平衡〔4〕。肌少癥的癥狀包括肌肉體積變小、虛弱、耐力降低、平衡力不佳和爬樓梯困難。

1.2病理生理

1.2.1年齡 骨骼肌由Ⅰ和Ⅱ兩種纖維組成。與Ⅰ型慢纖維相比，Ⅱ型快纖維具有更高的糖酵解潛能、更低的氧化能力和更快的反應(yīng)。Ⅰ型纖維被稱為抗疲勞纖維，因?yàn)樗鼈兒忻芏容^大的線粒體、毛細(xì)血管和肌紅蛋白。除姿勢肌僅由Ⅰ型纖維組成外，大多數(shù)肌肉均由上述兩種纖維共同組成。在慢、低強(qiáng)度的運(yùn)動中，力量產(chǎn)生大部分來自Ⅰ型纖維，而在高強(qiáng)度運(yùn)動中，力量來自兩種纖維共同作用。隨著增齡，萎縮幾乎只影響Ⅱ型纖維〔5〕。

1.2.2蛋白質(zhì)的合成與降解 骨骼肌的質(zhì)量在很大程度上取決于纖維蛋白的含量，而纖維蛋白的含量受蛋白質(zhì)合成和分解的影響。蛋白質(zhì)合成的決定因素不僅是蛋白質(zhì)的攝入，還有合成代謝分子的信號傳導(dǎo)。由飲食攝取誘導(dǎo)的關(guān)鍵合成代謝激素是胰島素，其通過分泌胰島素生長因子(IGF)-1刺激肌肉肥大，然后激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(Akt)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)途徑。IGF-1是刺激衛(wèi)星細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和增殖的生長因子〔6，7〕，且其可抑制蛋白質(zhì)的降解〔8～10〕。有研究表明過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子(PGC)-1α信號傳導(dǎo)減少會導(dǎo)致胰島素敏感性受損、Akt和mTOR在衰老過程中表達(dá)減少。PGC-1α是骨骼肌線粒體生物合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子〔11〕?？偟膩碚f，合成代謝信號受損可能在肌肉減少癥中起重要作用。

存在至少4種主要的骨骼肌蛋白降解途徑。這些途徑包括泛素-蛋白酶體途徑(UPS)、鈣蛋白酶體途徑、半胱天冬酶途徑和自噬-溶酶體途徑。UPS雖受到許多關(guān)注，但其在肌少癥中的具體作用還不完全清楚。鈣蛋白酶屬于鈣依賴性半胱氨酸蛋白酶的大家族，可切割肌原纖維蛋白以破壞肌節(jié)，并受其抑制劑鈣蛋白酶抑制劑的控制〔12，13〕。自噬存在于所有真核細(xì)胞中，是一個分解代謝過程，通過自噬體和溶酶體的結(jié)合，參與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)成分的大量降解〔14〕。因此，肌少癥中蛋白質(zhì)降解在很大程度上可能是由鈣蛋白酶和自噬途徑介導(dǎo)的，而不僅僅是UPS。

1.2.3炎癥 在老年人中觀察到腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細(xì)胞介素(IL)-6，IL-1和C-反應(yīng)蛋白(CRP)的循環(huán)水平增加〔15〕。 一項(xiàng)觀察性研究報(bào)告表明TNF-α升高與肌肉質(zhì)量和力量的減少一致〔16〕。健康、衰老和身體成分研究的結(jié)果表明：IL-6濃度的標(biāo)準(zhǔn)偏差每增加一次，參與者的握力就會降低1.1～2.4 kg〔17〕。此外，Stenholm等〔18〕發(fā)現(xiàn)，高體脂率與低手握力和CRP水平的升高有關(guān)。

1.2.4氧化應(yīng)激 在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)活性氧由幾種不同酶不斷產(chǎn)生。在細(xì)胞中建立的幾種解毒機(jī)制維持氧化還原平衡，即超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)的抗氧化酶網(wǎng)絡(luò)。衰老過程中，由于抗氧化酶的減少，促氧化劑和抗氧化劑之間的緊密調(diào)節(jié)平衡被改變〔19〕，導(dǎo)致活性氧負(fù)荷增加和線粒體(mt)DNA氧化損傷。由此可見，氧化還原穩(wěn)態(tài)紊亂(在骨骼肌甚至運(yùn)動神經(jīng)元中)可能是導(dǎo)致肌少癥的另一個原因。

1.2.5內(nèi)分泌改變 衰老與激素的產(chǎn)生和敏感性改變有關(guān)，尤其是生長激素(GH)/IGF-1、皮質(zhì)類固醇、雄激素、雌激素、胰島素，這些激素可能會影響合成代謝及分解代謝。GH/IGF-1水平下降經(jīng)常在老年人中出現(xiàn)〔20〕，這與內(nèi)臟脂肪增加、瘦體重減少和骨密度降低相關(guān)。睪丸激素已被證明可增加肌肉質(zhì)量和肌肉功能，但除了這些有益效果外，還存在一些不良反應(yīng)〔21〕。目前已非常確定維生素D水平與肌肉力量下降有關(guān)，但補(bǔ)充維生素D的有益性仍有待研究。Visser等〔22〕報(bào)道較低的25-羥基維生素D水平會增加老年男性和女性患肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3診斷標(biāo)準(zhǔn) 使用Quantum/S生物電子身體成分分析儀(AkernSrl，F(xiàn)lorence，Italy)通過生物電阻抗法(BIA)測量肌肉質(zhì)量。測試時采用仰臥位測試受試者右手腕和踝關(guān)節(jié)之間的全身BIA。使用Janssen等〔23〕的BIA方程計(jì)算肌肉質(zhì)量：骨骼肌質(zhì)量(kg)=〔身高(cm)2/BIA電阻(Ω)×0.401〕+〔性別(男性=1；女性=0)×3.825〕+〔年齡×(-0.071)〕+5.102。BIA方程先前已經(jīng)應(yīng)用，并與全身肌肉質(zhì)量的磁共振成像測量結(jié)果進(jìn)行了交叉驗(yàn)證〔24〕。將骨骼肌絕對質(zhì)量(kg)換算為骨骼肌指數(shù)(SMI)，標(biāo)準(zhǔn)化單位為平方米(kg/m2)〔24〕。根據(jù)EWGSOP共識中的分界點(diǎn)，男性和女性的低肌肉質(zhì)量分別為SMI小于8.87 kg/m2和6.42 kg/m2。肌肉強(qiáng)度通過握力來評估，使用手持式測力計(jì)(JAMAR手動測力計(jì)，Model BK-7498，F(xiàn)red Sammons Inc.，Brookfield，IL)測量。每只手進(jìn)行3次試驗(yàn)，在分析中使用最強(qiáng)手的最高值〔25〕。體重指數(shù)(BMI)的調(diào)整值被用來確定低肌肉強(qiáng)度的分界點(diǎn)〔1〕。以4 m路線上的正常步行速度(m/s)作為衡量體能的客觀指標(biāo)，低于0.8 m/s可確定受試者身體表現(xiàn)不佳。

1.4治療

1.4.1營養(yǎng) 在40～70歲之間，人們的食物攝入量會下降約25%，這增加了老年人營養(yǎng)攝入不足的風(fēng)險(xiǎn)。且越來越多的文獻(xiàn)表明，飲食對肌少癥是一種重要且可改變的因素。50歲以上的成年人中，大約有1/3的人沒有達(dá)到蛋白質(zhì)膳食推薦量(0.8 g/d)〔26〕。有證據(jù)表明低蛋白質(zhì)攝入量與肌肉質(zhì)量下降有關(guān)〔27〕。一般來說，老年人蛋白質(zhì)攝入量大約每天1.0～1.2 g/kg可保持足夠的蛋白質(zhì)水平，支持肌肉的質(zhì)量〔28〕。氨基酸的補(bǔ)充，特別是亮氨酸的補(bǔ)充對肌肉的合成和肌肉的質(zhì)量有明顯的益處〔29〕。

1.4.2運(yùn)動 運(yùn)動中，特別是阻力訓(xùn)練對預(yù)防肌少癥十分重要。阻力訓(xùn)練對神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、蛋白質(zhì)和激素的合成均有積極影響，當(dāng)其功能異常時，會導(dǎo)致肌肉減少。研究表明〔30，31〕，進(jìn)行阻力訓(xùn)練后，即使是老年人，運(yùn)動神經(jīng)元和蛋白質(zhì)合成(二者對肌肉質(zhì)量的形成至關(guān)重要)的觸發(fā)機(jī)制也會增加。表明即使是老年人，肌肉再發(fā)育也是可能的。有氧運(yùn)動(游泳、跑步和步行)也有助于對抗肌少癥。研究證明〔31〕有氧運(yùn)動有助于增加蛋白質(zhì)的合成，而蛋白質(zhì)的合成是老年人肌肉質(zhì)量和力量的關(guān)鍵所在。值得注意的是，雖然一定程度的體育鍛煉可改善甚至預(yù)防肌少癥，但足夠的營養(yǎng)必須作為支撐。

1.4.3藥物 維生素D在骨骼和肌肉新陳代謝中起著重要作用。已經(jīng)提出了幾種機(jī)制闡述維生素D在肌肉功能中的作用。維生素D與骨骼肌中的維生素D受體結(jié)合，促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)合成，增強(qiáng)細(xì)胞膜對鈣的吸收〔32〕。維生素D攝入量較低的老年人脆弱風(fēng)險(xiǎn)較正常人群增加，雖然低水平的維生素D似乎與肌肉力量下降和身體不良表現(xiàn)有關(guān)，但補(bǔ)充維生素D對機(jī)體有益的證據(jù)尚有爭議。一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏的人補(bǔ)充維生素D對身體功能，跌倒風(fēng)險(xiǎn)或生活質(zhì)量沒有益處〔33～35〕。研究間結(jié)果的差異可部分歸因于維生素D劑量的差異〔36〕。還有研究認(rèn)為，婦女在補(bǔ)充方面獲得更多益處的結(jié)果可能歸因于性別差異〔36〕。

睪丸激素是由男性的睪丸間質(zhì)細(xì)胞和女性的卵巢膜細(xì)胞分泌的〔37〕。60歲和80歲以上的男性大約有20%和50%被歸為性腺功能減退〔38〕。睪酮的減少與肌肉力量減少、肌肉質(zhì)量減少、骨礦物質(zhì)密度降低及跌倒后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)〔39，40〕。Gruenewald等〔41〕分析了29項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究睪酮替代療法對老年男性的影響，其可增加瘦體重和握力，但對膝關(guān)節(jié)伸展和屈曲功能沒有影響。另外一些研究發(fā)現(xiàn)〔42〕，肌肉力量或功能沒有增加，瘦體重有所改善。但是睪酮替代治療可增加男性前列腺的大小〔43〕。研究顯示〔44〕，前列腺癌與血液中游離睪酮濃度呈正相關(guān)，每增加0.1 U的游離睪酮，65歲男性罹患前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就會增加1倍。這與睪酮治療的其他不良反應(yīng)，如液體潴留、男性乳房發(fā)育、紅細(xì)胞增多癥和睡眠呼吸暫停癥一起限制了其用于治療肌少癥〔43，45，46〕。

兩組比較，學(xué)生對OSCE模式滿意度較高，認(rèn)為OSCE模式更符合教學(xué)大綱，在評分標(biāo)準(zhǔn)、難易程度、時間安排均比傳統(tǒng)考核方式更合理，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

迄今為止各種有希望的藥物治療都不能令人滿意。有證據(jù)表明〔47〕血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)有益于改善身體功能，這可能是通過對肌肉的直接作用，目前一些研究正在該領(lǐng)域進(jìn)行。

2 惡病質(zhì)

2.1簡介 惡病質(zhì)是一種復(fù)雜的多器官綜合征，影響50%～80%的癌癥患者，約占癌癥患者死亡的20%〔48〕。該綜合征的特征是體重減輕、肌肉萎縮、脂肪組織消耗和代謝異常。主要癥狀包括厭食、虛弱、疲勞，最終導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。癌癥并不是唯一導(dǎo)致惡病質(zhì)的疾病。如慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、慢性腎衰竭、肝衰竭、慢性感染和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎也與惡病質(zhì)有關(guān)〔49〕。

2.2病理生理

2.2.1能量代謝 癌癥惡病質(zhì)改變了能量平衡，主要是能量攝入減少和消耗增加，這與腫瘤的類型及生長階段有關(guān)。食物攝入減少是癌癥相關(guān)體重減輕的一個重要組成部分。在相同的患者中，能量攝入通常遠(yuǎn)低于靜息能量消耗(REE)，能量赤字可達(dá)每天1 200 Kcal〔50，51〕。REE在惡病質(zhì)中增加，部分與腫瘤代謝有關(guān)。腫瘤與其他器官和組織競爭能量燃料和生物合成底物，并具有固定的代謝率，這與腫瘤的類型有關(guān)〔52〕。增加的能量消耗還包括炎癥和代謝循環(huán)〔即三磷酸腺苷(ATP)水解的底物代謝率增加〕。如隨著三酰甘油或脂肪酸循環(huán)的進(jìn)行，糖酵解速率及乳酸循環(huán)中糖異生作用的速率增加300%〔53〕。也有研究表明〔54〕，棕色脂肪組織(BAT)中無用循環(huán)的增加也在惡病質(zhì)中起重要作用。解偶聯(lián)蛋白(UCPs)與調(diào)節(jié)線粒體質(zhì)子梯度及骨骼肌和脂肪組織中活性氧的產(chǎn)生有關(guān)，可能也與增加惡病質(zhì)REE有關(guān)。UCPs有3種：UCP1(僅在BAT中發(fā)現(xiàn))、UCP2(大部分組織中發(fā)現(xiàn))、UCP3(僅在BAT和骨骼肌中發(fā)現(xiàn))〔55〕。特別是與骨骼肌能量消耗和代謝相關(guān)的UCP2和UCP3在惡病質(zhì)狀態(tài)下表達(dá)上調(diào)，提示這些機(jī)制的參與〔56〕。

2.2.2細(xì)胞因子 癌癥惡病質(zhì)另外一種機(jī)制是由炎癥驅(qū)動的底物動員的綜合生理反應(yīng)〔57〕。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子或宿主炎癥細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)是許多惡性腫瘤和惡病質(zhì)中所見的急性期蛋白反應(yīng)(APPR)的來源〔58〕。許多細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6和IL-1，已被假定在癌癥患者的病因?qū)W中發(fā)揮作用。這些細(xì)胞因子似乎能減少食物的攝入和誘導(dǎo)癌癥惡病質(zhì)〔59～63〕。TNF-α在介導(dǎo)癌癥惡病質(zhì)中的作用得到以下證據(jù)的支持：腹腔注射可溶性重組人TNF受體拮抗劑可改善腫瘤動物的厭食〔64〕。TNF-α增加糖異生、脂肪水解和蛋白質(zhì)水解，減少蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和糖原的合成，誘導(dǎo)IL-1的形成〔65〕，并刺激UCP2和UCP3在惡病質(zhì)骨骼肌中的表達(dá)〔66〕。IL-1在惡病質(zhì)患者中誘導(dǎo)厭食，因?yàn)槠鋵?dǎo)致色氨酸血漿濃度增加，從而增加5-羥色胺水平，引起早期飽腹感并抑制饑餓感〔67〕。色氨酸增加導(dǎo)致下丘腦5-羥色胺產(chǎn)生增加，這與厭食癥有關(guān)〔67，68〕。一項(xiàng)相互矛盾的研究表明〔69〕，IL-1不會影響食物攝入或體重減輕，表明IL-1對特定組織具有局部作用，或外源性劑量的IL-1必須更大才能看到惡病質(zhì)狀態(tài)的特征。高濃度IL-6會增加癌癥患者的轉(zhuǎn)鐵蛋白〔70〕。在患有惡病質(zhì)的患者中觀察到IL-6的水平高于體重穩(wěn)定的患者。雖然IL-6可能在惡病質(zhì)的發(fā)展中起重要作用，但它并不是唯一的。這些因素的復(fù)雜相互作用可能是惡病質(zhì)的病因，它們并不是孤立地發(fā)揮作用〔71〕。還有越來越多的證據(jù)表明〔72，73〕，惡性腫瘤生長過程中出現(xiàn)的肌肉蛋白水解加速是通過激活非溶酶體ATP依賴泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)的。

2.2.3脂肪、骨骼肌消耗 一般認(rèn)為，惡病質(zhì)中脂肪和肌肉萎縮是獨(dú)立事件，因?yàn)門NF等細(xì)胞因子可誘導(dǎo)骨骼肌和脂肪細(xì)胞的分解代謝。然而，這一觀點(diǎn)因?yàn)樵谛∈笊砩线M(jìn)行的基因研究而受到了質(zhì)疑，在攜帶Lewis肺癌異種移植的小鼠身上敲除Pnpla2(其編碼類似于patatin樣磷酸酶結(jié)構(gòu)域的蛋白2)。缺乏Pnpla2的小鼠對白色脂肪組織的脂解具有抵抗性，但它們還保留了大量的后肢肌肉〔74〕。這一發(fā)現(xiàn)表明，在癌癥惡病質(zhì)中，脂肪減少容易導(dǎo)致肌肉減少。在另一項(xiàng)研究〔75〕中也得出了類似的結(jié)論，Lewis肺腫瘤中分泌的甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHLH)通過白色脂肪細(xì)胞的“褐變”改變了脂肪組織的產(chǎn)熱過程。線粒體棕色脂肪UCP1調(diào)控?zé)岚l(fā)生，其表達(dá)在各種癌癥惡病質(zhì)小鼠模型和癌癥相關(guān)惡病質(zhì)患者的白色脂肪組織中增加〔76〕。抗PTHLH抗體的使用抑制了脂肪褐變和骨骼肌質(zhì)量的損失，表明改變脂肪代謝是骨骼肌萎縮的先決條件。還不清楚脂肪減少是如何導(dǎo)致骨骼肌萎縮的。雖然提出了幾種機(jī)制解釋腫瘤介導(dǎo)的脂解作用，包括巨噬細(xì)胞在浸潤組織釋放炎性細(xì)胞因子的情況下〔77，78〕，誘導(dǎo)脂肪甘油三酯脂酶〔79〕和5′-AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)〔80〕。目前還不清楚是否一種或多種旁分泌因子能在脂肪和骨骼肌之間發(fā)生串聯(lián)以介導(dǎo)肌原纖維蛋白的分解代謝。

2.3診斷標(biāo)準(zhǔn) Evans等〔81〕提出惡病質(zhì)具體診斷標(biāo)準(zhǔn)：在12個月內(nèi)體重下降至少5%或者BMI<20 kg/m2，同時有以下任意3項(xiàng)：肌肉無力、疲勞、厭食、低骨骼肌指數(shù)和(或)生物學(xué)標(biāo)志物異常(炎癥標(biāo)志物增加、貧血、低血清白蛋白)。癌癥惡病質(zhì)的國際共識中將惡病質(zhì)描述為一個連續(xù)的過程，可通過嚴(yán)重程度分為3個階段：惡病質(zhì)前期、惡病質(zhì)和難治性惡病質(zhì)，并非所有患者都會經(jīng)歷整個過程。在惡病質(zhì)前期患者會出現(xiàn)體內(nèi)代謝的改變(如厭食和糖耐量異常)和無癥狀的體重下降(≤5%)，但沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥。惡病質(zhì)期患者必須符合下列一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：在過去6個月體重下降≥5%；BMI<20 kg/m2且持續(xù)的體重下降>2%；有肌少癥且體重持續(xù)下降>2%。難治性惡病質(zhì)被定義為分解代謝和不良身體性能狀態(tài)的惡病質(zhì)。在該階段，疾病對治療不再有反應(yīng)，一般預(yù)期壽命<3個月〔82〕。

2.4.1運(yùn)動與營養(yǎng) 從病理生理學(xué)角度來看，營養(yǎng)治療及運(yùn)動訓(xùn)練是有益的。惡病質(zhì)營養(yǎng)治療主要是增加蛋白質(zhì)、維生素或礦物質(zhì)攝入量〔85～88〕。推薦每天蛋白質(zhì)攝入量為1.5 g/kg，以對抗癌癥惡病質(zhì)高分解狀態(tài)〔89〕。體育鍛煉被認(rèn)為是預(yù)防惡病質(zhì)最有希望的治療方法〔90〕。證據(jù)表明〔91〕，阻力訓(xùn)練可改善肌肉力量和低體重，減輕炎癥反應(yīng)并改善疲勞。

2.4.2藥物治療 已經(jīng)提出多種藥物對癌癥惡病質(zhì)有效。作用機(jī)制通?；趷翰≠|(zhì)介質(zhì)。

食欲刺激劑孕激素：醋酸甲地孕酮(MA)和甲羥孕酮(MPA)是天然激素黃體酮合成的口服活性衍生物。MA目前用于改善食欲并增加癌癥相關(guān)厭食癥的體重。在MA的治療中，盡管已經(jīng)假定體重增加部分是由神經(jīng)肽Y介導(dǎo)的(神經(jīng)肽Y是一種有效的中樞食欲興奮劑)，但其大多原因還是未知的〔92〕。一些研究表明，MA誘導(dǎo)的體重增加僅與水鈉潴留和脂肪增加有關(guān)，肌肉含量并沒有增加〔93〕。同樣，MPA可通過穩(wěn)定體重來增加食欲和食物攝入量〔94〕。另一方面，MPA已被證明可降低癌癥患者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生的5-羥色胺和細(xì)胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)〔95〕。

黑皮質(zhì)素(MC)-4受體亞型在體重調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用〔96〕。小鼠模型中MC-4R的激活減少了覓食行為，增加了基礎(chǔ)代謝率，減少瘦體重〔97〕。MC-4R拮抗劑的有效性已在小鼠模型中得到證實(shí)〔98〕，然而，臨床試驗(yàn)尚未開始。

TNF-α、IL-6和IFN-c均與惡病質(zhì)的發(fā)病有關(guān)，并且在攜帶惡性腫瘤的小鼠模型中應(yīng)用抗TNF-α，抗IL-6和抗IFN-c抗體治療可衰減疾病過程，雖然它不能停止或逆轉(zhuǎn)癌癥惡病質(zhì)〔59，99～105〕。已有研究表明〔106〕，細(xì)胞因子可通過持續(xù)刺激厭食癥基因肽或抑制神經(jīng)肽Y通路，模擬瘦素過度負(fù)反饋信號的下丘腦效應(yīng)，誘導(dǎo)厭食癥。因此，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子在癌癥患者中的表達(dá)也可能影響癌癥相關(guān)的厭食癥。治療策略基于阻斷細(xì)胞因子的合成〔107〕。沙利度胺具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用。它已被證明能在單核細(xì)胞中抑制TNF-α和其他促炎細(xì)胞因子，抑制轉(zhuǎn)錄因子核因子(NF)-κB，抑制環(huán)氧酶2和血管生成〔108，109〕。一項(xiàng)針對癌癥惡病質(zhì)患者的隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)表明〔110〕，該藥耐受性良好，對晚期胰腺癌患者的體重減輕和瘦體重減輕均有效。

生長素是一種28個氨基酸的胃肽激素，于1999年首次在大鼠胃中被鑒定為GH促分泌素受體的內(nèi)源性配體〔111〕。其功能包括食物攝入調(diào)節(jié)、胃腸運(yùn)動和胃腸道酸的分泌。許多胃腸道疾病(包括感染、炎癥和惡性腫瘤)與胃饑餓素的產(chǎn)生和分泌改變有關(guān)〔112〕。除了增加食物攝入量之外，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明〔113〕，重復(fù)使用生長素釋放肽可改善心臟結(jié)構(gòu)和功能，并減輕慢性心力衰竭中心臟惡病質(zhì)的發(fā)展。它被認(rèn)為通過GH依賴和GH獨(dú)立機(jī)制調(diào)節(jié)能量代謝。生長素類似物可改善患者瘦體重、總體重和握力〔113〕。

存在于大麻中的大麻素是一類多種化合物，可激活細(xì)胞中的大麻素受體，抑制大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。大麻素對體重增加有一定的影響，已被用于增加癌癥患者的食物攝入量。大麻的主要有效成分是δ-9-四氫大麻酚〔114，115〕，它們的作用機(jī)制尚未闡明。據(jù)推測其可能通過內(nèi)啡肽受體，抑制前列腺素合成〔116〕，或通過抑制IL-1分泌發(fā)揮作用〔117〕。盡管對大麻素有效預(yù)防癌癥厭食癥/惡病質(zhì)綜合征的期望很高，但Jatoi等〔118〕和Strasser等〔119〕開展的兩項(xiàng)獨(dú)立隨機(jī)臨床試驗(yàn)均未顯示出與MA或安慰劑相比的優(yōu)勢。

在過去的10年中，癌癥惡病質(zhì)的管理得到了顯著改善，因?yàn)樯婕霸摬“Y的發(fā)展和進(jìn)展的機(jī)制逐漸被闡明。但目前所有針對癌癥惡病質(zhì)的治療都被認(rèn)為是姑息治療，未來應(yīng)繼續(xù)開發(fā)相關(guān)的治療藥物。