日前，《健康時報》刊發(fā)了一篇重磅新聞報道，說賽諾菲要出痤瘡疫苗了，同時該新聞也登上了微博熱搜。由于原報道中信息不多，于是我們立即檢索了有關信息，找到國外的一手報道。

據了解，2001年賽諾菲和美國加利福尼亞大學開始聯(lián)合研發(fā)痤瘡疫苗（參考于：每日經濟新聞《福音！“青春痘”疫苗要來了！》）?！督】禃r報》發(fā)布的賽諾菲痤瘡疫苗新聞原文如圖1所示。

報道提及：賽諾菲即將收購的奧地利Origimm生物技術公司主要從事皮膚微生態(tài)和引起尋常痤瘡等皮膚疾病的細菌抗原鑒定方面的工作。

Origimm有一項專有技術ProVaDis——通過反向技術篩選檢測對高保護性抗原進行識別。該技術可以大大提高識別細菌抗原的可能性。該公司利用此技術針對痤瘡丙酸桿菌開發(fā)了重組蛋白的疫苗ORI-001。痤瘡丙酸桿菌是一種革蘭氏陽性厭氧菌，定植于皮膚毛囊，它既是一種人類皮膚共生菌，也是一種機會致病菌，可能促進痤瘡的病理生理過程。

這篇報道中提到：“Origim選取了痤瘡丙酸桿菌用于侵入人類細胞、躲避或逃避免疫系統(tǒng)的特征蛋白質。這些蛋白質疫苗被用來增強皮膚的免疫系統(tǒng)，并訓練人類的免疫系統(tǒng)更有效地做出反應。理論上，ORI-001可以抑制痤瘡丙酸桿菌的生長，從而防止疤痕和皮損。如果ORI-001被證明有效，該疫苗將在預防和治療痤瘡方面發(fā)揮作用。”

追尋到這一臨床實驗的臨床登記批件，發(fā)現(xiàn)ORI-001已進入了OREA（登記號：NCT0513137）第1階段臨床試驗：60名中度面部尋常痤瘡的受試者會被隨機分為2組，分別給予疫苗或安慰劑，肌肉注射或皮內注射，每月一次。

與此同時，賽諾菲正在考慮利用Origimm的專業(yè)技術創(chuàng)造額外的抗原變體：將在一項全面的1/2期臨床試驗中進行研究，該試驗計劃于2023年啟動。未來的痤瘡疫苗據傳將基于mRNA技術。

賽諾菲在mRNA疫苗領域并沒有自己的優(yōu)勢，因此需要其他公司助力。2021年9月，賽諾菲支付了32億美元收購TranslateBio，后者致力于多種mRNA疫苗的研發(fā)。

就以上主要信息，筆者的理解和評論如下：

（1）痤瘡疫苗不是一個新的想法，2018年就有過相關的報道（如圖3所示）。

（2）本次報道的疫苗仍然針對痤瘡丙酸桿菌。但痤瘡很可能與多種因素有關，不一定是或者只是痤瘡丙酸桿菌的問題。因此，單獨針對此菌的疫苗會否有效，尚難確定。

（3）報道中提到“痤瘡丙酸桿菌侵入人體細胞”，這可能是媒體的誤表述。在痤瘡中，痤瘡丙酸桿菌并不侵入細胞，而只是通過釋放可溶性物質或者自身細胞壁的一些成分激活表皮來源細胞的模式識別受體發(fā)揮作用。

（4）每月注射一次疫苗，這是個好生意，但真應用于實際的話，并不容易堅持。鑒于毛囊內復雜的生態(tài)系統(tǒng)和微環(huán)境，即使痤瘡丙酸桿菌是痤瘡的唯一致病菌且疫苗有效，疫苗也不可能完全根除痤瘡丙酸桿菌，那么就需要終生每月打疫苗。這個難度會非常大，更何況痤瘡丙酸桿菌并不一定是痤瘡的致病菌。

（5）向研究者的探索精神表示敬意，并希望能成功。但看起來結論為時尚早，大家也不必過于樂觀。

既然疫苗針對痤瘡丙酸桿菌，那么，青春痘只與痤瘡丙酸桿菌有關？

尋常痤瘡（俗稱“青春痘”或“痘痘”）的病因和發(fā)病機制迄今還未明確。目前認為痤瘡發(fā)生過程中的四個關鍵環(huán)節(jié)：外毛根鞘細胞（與表皮角質形成細胞同源）過度角化或增殖堵塞毛囊皮脂腺導管、皮脂的過度分泌、微生物（特別是主流意見認為痤瘡丙酸桿菌）過度繁殖以及炎癥的發(fā)生，最終可能發(fā)展成膿皰、結節(jié)、囊腫或瘢痕。

痤瘡丙酸桿菌被人類認識的歷史可以追溯到1893年，德國皮膚學家Unna首次提到在痤瘡患者皮膚上發(fā)現(xiàn)一種棒狀桿菌，它分布在角栓深部，并向頂部延伸，當時這種細菌還沒有名字。1899年，Gilchrist從55名痤瘡患者的96個膿皰標本中均分離出這種桿菌，將其注射入小鼠和豚鼠，一周左右動物死亡，從死亡動物的多個器官中再次分離后得到了本菌。鑒于其在痤瘡患處廣泛存在且對動物有致病性，Gilchrist由此認為該菌是痤瘡的致病菌，將之命名為Bacillusacnes。1903年他再次試驗并重申了這一觀點。自此，這種短棒狀桿菌長期被認為是痤瘡的首要病原微生物。在此后的半個世紀里，沒有人挑戰(zhàn)過這個學說。

直到1950年，Evans等在正常人皮膚上也發(fā)現(xiàn)了大量的痤瘡丙酸桿菌且數(shù)量與痤瘡患者皮膚上的數(shù)量相當。因此提出一個新的疑問：為什么這些人的皮膚上也有痤瘡丙酸桿菌，但是他們卻不長痤瘡呢？從那以后的70余年中，學界研究的主要是這個問題。

但研究的困難在于痤瘡是人類特有疾病，缺乏合適的動物模型去驗證某種或某些微生物是否能導致痤瘡。因此大量的研究只能采用細胞實驗或動物實驗，看看微生物與痤瘡病理過程——炎癥、角化、增生、皮脂分泌——是否有關。

大量研究探索了痤瘡丙酸桿菌對角質形成細胞、皮脂腺細胞或動物皮膚的作用。例如：細胞質抽提物及福爾馬林處理的細胞壁抽提物，在體外和在體實驗中均可促進倉鼠皮脂腺細胞合成皮脂，可誘導激活IGF-1和IGFR，提示其可能通過這一途徑促進角質形成細胞增殖并調控分化;誘導角質形成細胞產生白介素（interleukin，IL）-1α，腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α等因子（由于IL-1α可以促進毛囊漏斗部過度角化，故推測痤瘡丙酸桿菌可能促進過度角化）。SchallerM認為痤瘡丙酸桿菌所產生的糞卟啉III可誘導角質細胞表達IL-8，也許是其誘導炎癥的機制之一。痤瘡丙酸桿菌還可以促進T細胞分裂，激活T細胞釋放促炎癥因子，激活巨噬細胞Toll樣受體（Toll-likereceptor，TLR）2，促進炎癥發(fā)展等。

但是，痤瘡丙酸桿菌的存在并不是痤瘡發(fā)生的必要條件，未發(fā)現(xiàn)痤瘡丙酸桿菌參與了痤瘡最初炎癥的誘導，從痤瘡炎癥性皮損分離得到的痤瘡丙酸桿菌數(shù)量與痤瘡嚴重程度不相關，20%的痤瘡炎癥性皮損中不能分離得到痤瘡丙酸桿菌。筆者根據痤瘡丙酸桿菌在紫外線下可發(fā)出特征性的紅色熒光這一特點，檢查了痤瘡患者的皮膚，發(fā)現(xiàn)至少50%的痤瘡粉刺皮損毛囊內沒有紅色熒光。進一步通過熒光染色、培養(yǎng)等方法，觀察到粉刺中有大量的其他微生物。因此筆者于2016年在國際上首次提出：痤瘡很可能不是一種單一的疾病，它可能是與一系列微生物有關的一組毛囊炎。

這是因為微生物誘導細胞產生炎癥、激活某些受體，并不是特異性的。也就是說：不止一種皮膚微生物可以在體外實驗誘導炎癥因子。因此假如皮損中存在多種微生物，那么每一種微生物對致病的“貢獻”在未經研究的情況下，都不能被排除。在冰寒護膚實驗室后續(xù)的高通量基因測序研究中發(fā)現(xiàn)，不同的痤瘡患者的角栓中優(yōu)勢微生物確實與冰寒護膚實驗室當初在顯微鏡下觀察到的那樣各不相同（暫未發(fā)表的數(shù)據）。

更令人感到疑惑的是，有一些研究認為痤瘡丙酸桿菌可能對皮膚產生保護作用。例如：誘導角質形成細胞產生抗菌肽，這也許有助于抑制有害皮膚微生物。在動物實驗之前或之中，用痤瘡丙酸桿菌進行處理，可使實驗動物免于感染病原微生物，提示痤瘡丙酸桿菌具有免疫調節(jié)作用。銀屑病患者患部和頭皮屑患者頭皮部位痤瘡丙酸桿菌的數(shù)量明顯減少，這使人猜測其也許是一種益生菌。

為了解釋這些悖論，有研究者提出痤瘡丙酸桿菌是否致病，可能與菌株有關（這可以類比為大家同樣是人，有的人會犯罪，但有的人會做好事），有的菌株可能是致病的，這類菌株會產生生物膜，脂肪酶活性高;一種B3型產生更多的丙酸和丁酸，在重度痤瘡患者中呈優(yōu)勢;根據看守基因序列或16srDNA序列發(fā)現(xiàn)，部分菌株與中、重度痤瘡相關，而其他菌株則與健康人群相關。

由于多種皮膚微生物均有可能對痤瘡發(fā)生、發(fā)展產生影響，而痤瘡丙酸桿菌導致痤瘡又缺乏確鑿的證據，因此還難以說痤瘡只與此菌有關，這也是針對此菌的疫苗前景不一定樂觀的原因。關于痤瘡微生物病因方面的研究仍在進行中，有望在不久的將來提供進一步的解答。

結論

（1）痤瘡可能是一種與多種微生物有關的毛囊炎，不是一個單一疾病。

（2）痤瘡丙酸桿菌是否是痤瘡的致病菌，仍然有待驗證，因此針對此菌開發(fā)的痤瘡疫苗是否能真正解決痤瘡問題，還有待臨床實驗的結果。其他微生物對痤瘡發(fā)病的作用值得進一步研究。

（3）痤瘡的護理應當及早開始，使用“兩理”原則，可以讓痤瘡得到良好改善。對于輕、中度痤瘡，護膚品可以發(fā)揮主要作用，但中、重度痤瘡，需要醫(yī)學治療，當然日常的正確護理、飲食、生活習慣也非常重要。

（4）有相當多的皮膚疾病具有丘疹和膿皰皮損，它們常被誤認為是“痘痘”。但其原因和機制與痤瘡不同，因此常規(guī)祛痘方法、產品多對其無效。對于此類問題需要進行鑒別并及早就醫(yī)治療。