陳張好

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

周智明

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

肖樹(shù)雄

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

方繼輝*

廣東省藥品檢驗(yàn)所

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局化妝品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

N-亞硝胺是一類已知100多年的化合物，具有（R1-N(-R2)-N=O）結(jié)構(gòu)，在研究的300 多種N-亞硝胺類化合物中，90%以上被證實(shí)具有致癌性[1]?；谙嚓P(guān)研究，1978年N- 亞硝胺類化合物被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）歸為人類致癌物[2]，盡量減少與N-亞硝胺類化合物的接觸對(duì)保護(hù)人類健康至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，N-亞硝胺類化合物不但能通過(guò)消化道吸收，還能透皮吸收，且透皮吸收后依然具有致癌性[3]。

化妝品的產(chǎn)品質(zhì)量與人民群眾身體健康息息相關(guān)，歐美地區(qū)從20世紀(jì)70年代開(kāi)始關(guān)注化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風(fēng)險(xiǎn)。自1977年美國(guó)首次報(bào)道化妝品中檢出N-亞硝基二乙醇胺（NDELA）以來(lái)[4]，多種N-亞硝胺類化合物陸續(xù)在洗護(hù)、護(hù)膚、防曬及指甲油等各類化妝品中被檢出，各國(guó)均采取了相關(guān)措施以降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。但化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視。

1 化妝品中N-亞硝胺類化合物的來(lái)源

化妝品中的N-亞硝胺類化合物來(lái)源主要有兩個(gè)，一是來(lái)自原料，二是在化妝品生產(chǎn)或放置過(guò)程中產(chǎn)生。

1.1 由化妝品原料帶入

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA） 在1980～1984年間對(duì)化妝品原料進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)約30%的原料含有N-亞硝胺類化合物。Joo 等人[5]在多種化妝品原料（如茶椰油谷氨酸酯、十二烷基二乙醇酰胺、油酰胺二乙醇酰胺、硬脂酰胺二乙醇酰胺等）中檢出NDELA。2019年我國(guó)的研究者也在化妝品常用的椰油醇酰胺類表面活性劑中檢出NDELA[6]。

1.2 化妝品生產(chǎn)或放置過(guò)程產(chǎn)生

N-亞硝胺類化合物由胺類或胺類衍生物經(jīng)亞硝基化反應(yīng)生成，常用的化妝品原料很多是可以被亞硝化的含氮化合物，如：胺、仲胺、叔胺、季胺、酰胺等，有研究證明N-亞硝胺類化合物主要由化妝品的生產(chǎn)或放置過(guò)程中產(chǎn)生[7]。其中，仲胺是最容易被亞硝化的，它被認(rèn)為是化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要來(lái)源。仲胺生成N-亞硝胺類化合物的過(guò)程見(jiàn)以下反應(yīng)式。當(dāng)然，叔胺等胺類原料在適當(dāng)?shù)臈l件下也可以形成N-亞硝胺類化合物[8]。

2 認(rèn)識(shí)發(fā)展及國(guó)外應(yīng)對(duì)措施

自1977年美國(guó)首次報(bào)道化妝品中檢出NDELA 以來(lái)，多種N-亞硝胺類化合物在化妝品中相繼被檢出，各國(guó)均采取了相應(yīng)措施以期降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量。對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測(cè)了解和科學(xué)研究，主要經(jīng)歷了以下階段。

2.1 第一階段

20世紀(jì)70年代末至80年代初期，屬于對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)階段。Fan 等[4]學(xué)者首次在化妝品中發(fā)現(xiàn)了NDELA，引發(fā)行業(yè)關(guān)注。FDA 隨后幾年連續(xù)監(jiān)測(cè)化妝品中的NEDLA，發(fā)現(xiàn)NDELA 一直維持在高檢出率及高含量水平，學(xué)者們開(kāi)始研究化妝品中的其他N-亞硝胺類化合物種類、分析其來(lái)源及產(chǎn)生機(jī)制。1977～1983年，F(xiàn)DA報(bào)道的化妝品中檢出N-亞硝胺類化合物種類和含量水平詳見(jiàn)表1。

表1 1977～1983年報(bào)道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

2.2 第二階段

20世紀(jì)80年代中期至90年代末，屬于對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物認(rèn)識(shí)的快速發(fā)展及應(yīng)對(duì)措施的積極制定和密集出臺(tái)階段。歐美地區(qū)監(jiān)管部門及研究機(jī)構(gòu)投入大量精力，監(jiān)測(cè)化妝品中不同N-亞硝胺類化合物種類，同時(shí)逐步制定有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的預(yù)防應(yīng)對(duì)措施，并結(jié)合監(jiān)測(cè)結(jié)果，不斷修正相關(guān)措施，形成官方建議或法規(guī)，如：FDA 頒布的《化妝品手冊(cè)》（Cosmetic Handbook，1992年）[12]、原歐共體第15 號(hào)指令92/86/EEC（1992年）[13]、德國(guó)聯(lián)邦衛(wèi)生辦公室（German Federal Health Office）向化妝品行業(yè)發(fā)出的官方建議（1987年）[14]等，都形成于該時(shí)期。相關(guān)的建議包括：仲胺不可用作化妝品原料；脂肪酸二乙醇酰胺含二乙醇胺的量應(yīng)盡可能少；三乙醇胺的純度大于99%，含NDELA 小于50μg/kg 等。從表2可以看出，這段時(shí)期化妝品中N-亞硝胺類化合物的含量水平有了明顯的降低，說(shuō)明相關(guān)措施行之有效，但NDELA 的檢出率仍維持高位，含量水平依然顯著高于原歐共體規(guī)定的安全限值50μg/kg[13]，而新發(fā)現(xiàn)的N-亞硝胺類化合物種類NMPABAO則含量高達(dá)21000μg/kg，化妝品中的N-亞硝胺類化合物風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。

表2 1984～2000年報(bào)道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

2.3 第三階段

進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，歐美地區(qū)等對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物含量的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和研究已較為成熟，不再處于N-亞硝胺類化合物種類和含量的監(jiān)測(cè)重點(diǎn)階段，但仍持續(xù)進(jìn)行日常監(jiān)測(cè)、不斷深入研究并完善相關(guān)管理措施，如：歐盟指令2003/83/EC（2003年）[17]、歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)（SCCS）發(fā)布《關(guān)于化妝品中NDELA 和氣球中N-亞硝胺類化合物的意見(jiàn)》（Opinion on NDELA in Cosmetic Products and Nitrosamines in BalloonsSCCS/1486/12，2012年）[18]等。同時(shí)，相關(guān)組織還開(kāi)始發(fā)布有效減少化妝品中N-亞硝胺類化合物的技術(shù)指導(dǎo)文件，如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布的ISO/TR 14735：2013[19]。

與此同時(shí)，其他國(guó)家和地區(qū)亦開(kāi)始意識(shí)到化妝品中的N-亞硝胺類化合物風(fēng)險(xiǎn)，著手監(jiān)測(cè)化妝品中的N-亞硝胺類化合物含量并制定法規(guī)以保障本國(guó)消費(fèi)者的健康。如加拿大衛(wèi)生部門頒布的《化妝品成份熱點(diǎn)清單》（Cosmetic Ingredient Hotlist）[20]等。這個(gè)時(shí)期內(nèi)，韓國(guó)、西班牙等國(guó)家和地區(qū)部分監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)詳見(jiàn)表3。

表3 2000年后其他國(guó)家和地區(qū)報(bào)道的化妝品中N-亞硝胺類化合物含量

續(xù)表

特別需要指出的是，距離1977年首次報(bào)道在化妝品中發(fā)現(xiàn)NDELA 已有40 余年，但各國(guó)學(xué)者并未停止研究的腳步。最新資料顯示，由于歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)在SCCS/1455/11號(hào)[24]意見(jiàn)中表示N-甲基鄰氨基苯甲酸甲酯（MNM）是一種仲胺，容易亞硝化，SCCS 于2020年10月發(fā)布了SCCS/1616/20 號(hào)[25]科學(xué)建議，明確MNM 在化妝品中應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其使用條件作了嚴(yán)格限制，并于2021年3月15日向世界貿(mào)易組織（WTO）通報(bào)了指令草案（G/TBT/N/EU/785）。

3 國(guó)內(nèi)監(jiān)管現(xiàn)狀

我國(guó)從20世紀(jì)90年代開(kāi)始關(guān)注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心曾進(jìn)行文獻(xiàn)跟蹤調(diào)查[26]，提出化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測(cè)會(huì)成為化妝品工業(yè)中一個(gè)令人關(guān)注的問(wèn)題?，F(xiàn)行《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）[27]對(duì)相關(guān)的原料規(guī)格和產(chǎn)品中N-亞硝胺類化合物最高允許濃度等作了相關(guān)規(guī)定。

3.1 有關(guān)規(guī)定

目前，我國(guó)主要在《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）中，對(duì)N-亞硝胺類化合物、容易帶入或在生產(chǎn)過(guò)程中生成N-亞硝胺類化合物的原料做出了規(guī)定，具體情況詳見(jiàn)表4。

表4 我國(guó)化妝品中N-亞硝胺類化合物的有關(guān)規(guī)定[27]

續(xù)表

3.2 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

我國(guó)對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物的主要檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)詳見(jiàn)表5，共能檢測(cè)化妝品中的11 種N-亞硝胺類化合物，暫不能完全涵蓋國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的化妝品中已知可能存在的N-亞硝胺類化合物種類。

表5 我國(guó)化妝品N-亞硝胺類化合物的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

3.3 監(jiān)管現(xiàn)狀

我國(guó)從20世紀(jì)90年代開(kāi)始關(guān)注化妝品中的N-亞硝胺類化合物，并制定了相關(guān)的管理規(guī)范和檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，但目前國(guó)內(nèi)市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相對(duì)不足，對(duì)國(guó)內(nèi)化妝品中N-亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺乏更充實(shí)的相關(guān)數(shù)據(jù)支持。2020～2021年歐盟連續(xù)2年通報(bào)我國(guó)生產(chǎn)的部分指甲油因含有N-亞硝胺類化合物被召回[31-32]，引起了監(jiān)管部門的關(guān)注；廣東產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)研究院曾進(jìn)行相關(guān)研究并在一批化妝品中檢出N-亞硝基二芐基胺，含量為97μg/kg[33]。筆者也在一批含有脂肪酸二乙醇酰胺的產(chǎn)品中檢出NDELA，含量為250μg/kg，超過(guò)《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）中的限度規(guī)定。研究表明，化妝品中的N-亞硝胺類化合物對(duì)消費(fèi)者健康存在一定的安全風(fēng)險(xiǎn)，需要相關(guān)部門及研究者進(jìn)一步跟蹤監(jiān)測(cè)。

4 監(jiān)管建議

基于上述對(duì)化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風(fēng)險(xiǎn)分析，監(jiān)管部門、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、化妝品原料及產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從以下方面發(fā)揮協(xié)同作用，形成全面、系統(tǒng)、有效的監(jiān)管體系和產(chǎn)品質(zhì)量控制體系，降低化妝品中N-亞硝胺類化合物的安全風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 建立原料清單，實(shí)行分級(jí)管理

建議監(jiān)管部門及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估機(jī)構(gòu)根據(jù)N-亞硝胺類化合物的來(lái)源、國(guó)內(nèi)常用配方、原料合成工藝及市售樣品監(jiān)測(cè)結(jié)果等，科學(xué)分析化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，進(jìn)一步細(xì)化《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）的有關(guān)要求，建立可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料清單，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小進(jìn)行分類管理，必要時(shí)嚴(yán)格審評(píng)審批制度。

4.2 制定技術(shù)指導(dǎo)文件，規(guī)范企業(yè)行為

建議進(jìn)一步研究可能帶入N-亞硝胺類化合物的原料性質(zhì)，包括其穩(wěn)定性、在化妝品基質(zhì)中的亞硝化條件及抑制亞硝化條件等，制定生產(chǎn)/儲(chǔ)存/運(yùn)輸?shù)认嚓P(guān)技術(shù)指導(dǎo)文件，提出相關(guān)措施，以有效降低化妝品中N-亞硝胺類化合物在生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸過(guò)程中形成的安全風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 加強(qiáng)監(jiān)管，落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任

《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）已對(duì)多種可能帶入或產(chǎn)生N-亞硝胺類化合物的原料做了具體規(guī)定，建議監(jiān)管部門應(yīng)細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)并持續(xù)加強(qiáng)監(jiān)管。各類化妝品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)責(zé)任意識(shí)，在原料采購(gòu)、確認(rèn)和驗(yàn)收環(huán)節(jié)嚴(yán)加把控，向原料供應(yīng)商索要原料規(guī)格證明及測(cè)試報(bào)告，確保相關(guān)原料符合《化妝品安全技術(shù)規(guī)范》（2015年版）要求，落實(shí)產(chǎn)品質(zhì)量的主體責(zé)任。

4.4 建立檢測(cè)方法，開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)

國(guó)內(nèi)的檢測(cè)方法暫不能完全涵蓋國(guó)內(nèi)外報(bào)道的化妝品中可能存在的N-亞硝胺類化合物，且市售化妝品中N-亞硝胺類化合物的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)不夠充實(shí)，不能評(píng)估國(guó)內(nèi)化妝品中N-亞硝胺類化合物的風(fēng)險(xiǎn)。建議相關(guān)部門應(yīng)加快相應(yīng)檢測(cè)方法的建立，全面、有序的監(jiān)測(cè)國(guó)內(nèi)化妝品中的N-亞硝胺類化合物種類、含量水平，全面評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。