王瑛琦，湯春艷，汪小海，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學(xué)部，南京 210008)

過敏反應(yīng)是一種在接觸變應(yīng)原后迅速起病、累及單個系統(tǒng)或全身的反應(yīng)，臨床癥狀以皮膚、呼吸以及循環(huán)系統(tǒng)為主，嚴(yán)重者可危及生命[1]。藥物是導(dǎo)致成年人發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的最常見病因[1-2]。藥物所致過敏反應(yīng)受環(huán)境和基因共同影響[3]。筆者在本研究統(tǒng)計分析2010年1月1日～2021年10月31日我國文獻報道的藥物所致過敏反應(yīng)病例，分析患者臨床特征，并建立多因素回歸模型分析發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡危險因素，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

全面檢索我國2010年1月1日至2021年10月31日發(fā)表的藥物過敏反應(yīng)病例報道，以“藥物不良反應(yīng)”“過敏反應(yīng)”“個案報道”“過敏性休克”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。采用解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)(anatomical therapeutic chemical，ATC)對涉及藥物進行分類。

1.1文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)國內(nèi)公開發(fā)表的藥物過敏反應(yīng)病例報道，過敏反應(yīng)診斷依據(jù)世界過敏組織2020年發(fā)表的過敏反應(yīng)指南，臨床表現(xiàn)滿足以下任意一條即可診斷為發(fā)生過敏反應(yīng)。①急性起病(幾分鐘到幾小時)，同時累及皮膚和(或)黏膜組織，并至少合并以下一種癥狀：a.呼吸系統(tǒng)受損(如呼吸困難、支氣管痙攣、低氧血癥等)；b.血壓降低或器官終末期功能障礙相關(guān)癥狀；c.接觸過敏原后出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道癥狀(如嚴(yán)重腹痛、反復(fù)嘔吐等)；②接觸疑似過敏原后無典型皮膚癥狀，但出現(xiàn)急性低血壓、支氣管痙攣或喉部癥狀[1]；(2)患者性別、年齡、原發(fā)疾病、既往過敏史、給藥名稱、給藥途徑等內(nèi)容較詳盡的病例報道。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)的病例報道。

1.2文獻篩選與資料提取 2名研究者獨立對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，核對結(jié)果，存在的異議與第三方討論決定。提取最終納入病例報道的基本信息，包括患者性別、年齡、原發(fā)疾病、既往有無過敏史、給藥名稱、給藥途徑、過敏反應(yīng)發(fā)生的時間以及死亡診斷等，分類整理。

1.3病例報道的質(zhì)量評價 由2名研究者依據(jù)2016版國際病例報告指南(case report guidelines，CARE指南)對納入的病例進行質(zhì)量評價，按照CARE信息清單條目標(biāo)準(zhǔn)將病例判定為“報告充分”及“報告不充分”，保留“報告充分”的病例并進行統(tǒng)計分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用IBM SPSS23.0版統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中P<0.10的自變量作為協(xié)變量，納入模型進行二元Logistic回歸分析，逐步先后篩選危險因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者性別與年齡分布 最終納入文獻393篇，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)病例433例，男225例(占52.0%)，女208例(占48.0%)；未成年患者42例(占9.7%)，成年患者391例(占90.3%)，具體年齡分布情況見表1。

表1 納入病例性別與年齡分布

2.2患者既往過敏史與基礎(chǔ)疾病 433例患者中，過敏史陽性者102例(占23.6%)，無過敏史者260例(占60.0%)，過敏史不詳者71例(占16.4%)。其中42例對抗菌藥物過敏，6例對中成藥及中藥注射劑過敏，對非阿片類鎮(zhèn)痛藥和紫杉醇過敏各2例，對黃嘌呤類、抗抑郁藥、脂肪乳劑、抗癲癇藥物、局部麻醉藥、粉塵、氨基酸過敏者各1例；22例患者有≥2種藥物過敏史，有7例對食物過敏，14例患者明確有過敏史但具體致敏物質(zhì)不詳。因部分患者合并多種基礎(chǔ)疾病，因此統(tǒng)計原發(fā)疾病以因呼吸系統(tǒng)疾病用藥最多，共133例(30.7%)；其次，圍術(shù)期用藥64例(14.8%)，因消化系統(tǒng)疾病用藥62例(14.3%)。

2.3用藥情況 433例患者中，56例為首次接觸藥物即發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)(占12.9%)，140例既往使用過相同藥物(占32.3%)，237例未報道既往有無相同藥物接觸史(占54.7%)。靜脈滴注是主要給藥途徑，為338例(占78.1%)，95例經(jīng)其他途徑給藥(占21.9%)，其中口服用藥56例，皮下注射和肌內(nèi)注射各13例，動脈注射5例，神經(jīng)阻滯3例，腹腔注入2例，霧化吸入、表面麻醉、直腸給藥各1例。本次統(tǒng)計的433例發(fā)生過敏反應(yīng)的藥物中，抗菌藥物占比最高，其次為中成藥及中藥注射劑、血液系統(tǒng)用藥和放射造影劑(表2)。

表2 誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物

2.4患者一般資料比較 將患者預(yù)后結(jié)果分為死亡和存活，分析顯示，過敏史、過敏反應(yīng)出現(xiàn)時間等因素組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，年齡、性別、用藥途徑等因素比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表3 患者臨床資料單因素分析

2.5影響藥物過敏反應(yīng)死亡的多因素Logistic分析 以有無過敏反應(yīng)死亡發(fā)生作為因變量，將單因素分析中P<0.10的自變量導(dǎo)入模型進行二元Logistic回歸分析，患者年齡、性別以及原患疾病等個體因素因單因素分析結(jié)果P>0.10而未帶入回歸方程，結(jié)果：① 相對于明確報道過敏史的患者，過敏史不詳患者發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡的風(fēng)險顯著增加[OR=5.179，95%CI(2.585～10.376)，P<0.001]；②使用抗菌藥物[OR=2.173，95%CI(1.079～4.377)，P=0.030]和放射造影劑[OR=7.014，95%CI(2.619～18.784)，P<0.001]是藥物過敏性死亡危險因素(表4)。

表4 影響藥物過敏反應(yīng)死亡的風(fēng)險因素的多因素Logistic分析

2.6用藥地點與死亡地點 用藥地點：三級醫(yī)院263例，二級醫(yī)院61例，一級醫(yī)院8例，基層醫(yī)療機構(gòu)20例，其中鎮(zhèn)衛(wèi)生院9例，社區(qū)服務(wù)中心5例，診所5例，村衛(wèi)生室1例；專業(yè)公共衛(wèi)生機構(gòu)7例，其中縣計劃生育服務(wù)站3例，?？漆t(yī)院2例，縣預(yù)防接種門診1例，區(qū)傳染病防治所1例；家中用藥25例，部隊醫(yī)院12例，療養(yǎng)院8例，校醫(yī)院6例，干部休養(yǎng)所4例，私立醫(yī)院1例，用藥地點不詳18例。死亡患者86例，死亡地點：三級醫(yī)院44例，二級醫(yī)院14例，一級醫(yī)院1例，家中2例，基層醫(yī)療機構(gòu)4例，其中鎮(zhèn)衛(wèi)生院2例，診所1例，社區(qū)服務(wù)中心1例；校醫(yī)院1例，120轉(zhuǎn)運途中3例，死亡地點不詳17例。

2.7預(yù)后情況 433例藥物過敏反應(yīng)病例中，86例死亡(占比19.9%)，347例預(yù)后良好(占比80.1%)。對死亡患者統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，5例患者用藥后30 min內(nèi)死亡(占5.8%)，53例用藥后>30 min～24 h時間死亡(占61.6%)，16例用藥24 h后死亡(占18.6%)，12例患者死亡時間不詳(占14.0%)；過敏性休克是主要死因(占70.9%)，其次是呼吸循環(huán)衰竭(占18.6%)。具體死亡原因見表5。僅有6例進行尸體解剖及組織病理學(xué)檢查，可見心肌間質(zhì)淤血，肺泡壁高度充血，肺泡腔有大量液體、紅細(xì)胞及心衰細(xì)胞，多臟器淤血，多器官組織內(nèi)可見嗜酸粒細(xì)胞浸潤，會厭、喉頭高度水腫致氣道狹窄，氣管黏膜充血明顯。藥物過敏反應(yīng)還可加重患者原發(fā)疾病致死亡。1例病例尸檢結(jié)果顯示藥物過敏反應(yīng)致多臟器高度淤血水腫，腦水腫致顱內(nèi)壓升高，使左小腦半球腹側(cè)面近腦干處畸胎瘤擠壓腦干，發(fā)生急性呼吸、循環(huán)功能衰竭死亡。

表5 藥物過敏反應(yīng)死亡原因

3 討論

筆者對國內(nèi)近10年文獻報道的433例藥物過敏反應(yīng)病例進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，藥物過敏反應(yīng)可發(fā)生在各年齡段。既往有研究發(fā)現(xiàn)，>60歲患者藥物過敏反應(yīng)死亡比例較高，老年患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，對藥物過敏反應(yīng)及其相關(guān)并發(fā)癥的耐受能力受損，導(dǎo)致致命性藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率增加[4-6]，但本文發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)死亡發(fā)生率在各年齡段之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這反映了近十年來我國加強對于老年患者用藥的謹(jǐn)慎和老年患者的用藥監(jiān)測，顯著降低了老年患者藥物過敏反應(yīng)死亡率。男性藥物過敏反應(yīng)發(fā)生率高于女性，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

分析結(jié)果顯示，有83.6%患者明確存在過敏史，而16.4%患者過敏史不詳，多因素分析結(jié)果示，過敏史不詳?shù)幕颊甙l(fā)生過敏反應(yīng)死亡的風(fēng)險顯著增加，反映了臨床醫(yī)生在用藥前對于患者過敏史的詢問存在嚴(yán)重欠缺，增加了患者發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的風(fēng)險。這提示臨床醫(yī)生在用藥前應(yīng)詳細(xì)詢問患者過敏史，合理選擇用藥，對于減少或避免藥物過敏反應(yīng)死亡發(fā)生有積極作用。433例藥物過敏反應(yīng)患者主要因呼吸系統(tǒng)疾病而用藥(30.7%)，其次是圍術(shù)期用藥(14.8%)，既往有研究發(fā)現(xiàn)肌松藥和抗菌藥物是我國圍手術(shù)期最常引發(fā)過敏反應(yīng)的藥物[7-9]。

抗菌藥物是我國近十年來最常引發(fā)藥物過敏反應(yīng)的因素，占25.9%，其次為中成藥與中藥注射劑。進一步分析發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物和放射造影劑是發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的高危藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，藥物所致過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度高于其他誘發(fā)物所致過敏反應(yīng)，抗菌藥物是最常見誘發(fā)過敏反應(yīng)的藥物，其次為抗驚厥藥物[10]。抗菌藥物是致命性過敏反應(yīng)最常見誘發(fā)藥物，其中以青霉素和頭孢菌素為主[4]，這與本研究結(jié)果一致。研究發(fā)現(xiàn)，除抗菌藥物外，放射造影劑是最常引起患者發(fā)生藥物過敏反應(yīng)死亡的因素，可能與診斷成像技術(shù)廣泛使用有關(guān)[11]。使用放射造影劑的患者多合并基礎(chǔ)疾病，影響患者生理機能及藥物代謝，合并呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)疾病患者因其生理代償機制受損，難以耐受嚴(yán)重過敏反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥如缺氧、低血壓等，預(yù)后較差[12-13]。既往研究發(fā)現(xiàn)，高齡、女性、海產(chǎn)品過敏史、甲狀腺功能亢進、哮喘及既往有藥物過敏史為造影劑過敏反應(yīng)的危險因素，其中哮喘病史對發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)有顯著影響[14-16]。患者過敏反應(yīng)常累及多個系統(tǒng)，其中以呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)為主，主要表現(xiàn)為血壓下降、呼吸困難，甚至出現(xiàn)呼吸心跳驟?！，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，中樞和外周血管系統(tǒng)功能障礙是影響過敏反應(yīng)結(jié)局的決定性因素，心臟肥大細(xì)胞可局部釋放多種遞質(zhì)如組胺、血小板活化因子(platelet-activating factor，PAF)、糜蛋白酶、腎素等，減少心肌灌注，發(fā)生血流動力學(xué)障礙，危及患者生命[12]。

三級醫(yī)院是發(fā)生藥物過敏反應(yīng)的主要用藥地點，過敏性休克是目前藥物過敏反應(yīng)主要的死亡原因。衛(wèi)生行政部門需加強對醫(yī)務(wù)工作者的培訓(xùn)，完善基層醫(yī)院搶救設(shè)備配置，臨床醫(yī)生應(yīng)加強過敏反應(yīng)有關(guān)知識學(xué)習(xí)，提高過敏反應(yīng)救治能力。目前腎上腺素仍是過敏反應(yīng)救治一線用藥，除此之外，還可合并使用二線用藥如血管活性藥物、β2腎上腺素能激動劑、糖皮質(zhì)激素以及抗組胺藥等，必要時可輔助使用氣管插管、心肺復(fù)蘇等手段，以提高患者生存率，減少醫(yī)療事故發(fā)生[1]。

本研究對國內(nèi)最近十年來藥物引發(fā)的過敏反應(yīng)病例報告進行了統(tǒng)計分析，并建立多因素回歸模型分析了發(fā)生過敏反應(yīng)死亡的危險因素，對于臨床用藥有較好的指導(dǎo)意義。但本研究同時存在一定的局限性：①本研究所納入的文獻均來自國內(nèi)期刊，所有的病例均來自國內(nèi)，可能存在地域和種族偏倚；②本研究納入的病例僅433例，仍需要進一步的大樣本試驗研究。