湯春艷，汪小海，陳潔，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學(xué)部，南京 210008)

過(guò)敏反應(yīng)是由過(guò)敏原刺激機(jī)體引起的一種由免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重情況下可以導(dǎo)致過(guò)敏性休克甚至死亡[1-2]。在諸多過(guò)敏原中，藥物是成年人過(guò)敏反應(yīng)最常見(jiàn)的過(guò)敏原且可導(dǎo)致較嚴(yán)重的臨床后果，據(jù)報(bào)道，近60%的致命性過(guò)敏反應(yīng)由藥物引起[3]。藥物基因組學(xué)以基因多態(tài)性為基礎(chǔ)，研究藥物代謝過(guò)程中的相關(guān)基因，可以探討藥物作用和遺傳因素之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、白細(xì)胞介素(IL)和高親和力IgE受體(high-affinity IgE receptor，F(xiàn)cεRI)等基因多態(tài)性與藥物過(guò)敏反應(yīng)之間存在的相關(guān)性，決定了臨床過(guò)敏反應(yīng)的易感風(fēng)險(xiǎn)及輕重程度。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組水平上單個(gè)核苷酸變異引起的基因多態(tài)性，是研究基因多態(tài)性的主要手段。

筆者在本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)基因多態(tài)性與藥物過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為藥物過(guò)敏反應(yīng)易感人群的早期篩查，以及個(gè)體化的防治提供理論依據(jù)。

1 藥物過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

根據(jù)過(guò)敏癥狀出現(xiàn)的時(shí)間將過(guò)敏反應(yīng)分為速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)通常發(fā)生在最后一次給藥后1～6 h內(nèi)，致敏原刺激機(jī)體導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量特異性IgE抗體，IgE抗體和肥大細(xì)胞與嗜堿粒細(xì)胞表面FcεRI結(jié)合形成復(fù)合物，形成抗原多價(jià)結(jié)合位點(diǎn)。多數(shù)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，HLA是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[4]。有關(guān)過(guò)敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)以及超敏反應(yīng)的關(guān)系目前尚缺乏統(tǒng)一觀點(diǎn)，本文中的藥物過(guò)敏反應(yīng)強(qiáng)調(diào)具有明確的免疫機(jī)制，包括過(guò)敏性斑丘疹(maculopapular exanthema，MPE)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)以及中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等皮膚過(guò)敏表現(xiàn)。

2 HLA基因

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床常用于治療高尿酸血癥、痛風(fēng)等疾病。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，HLA-B*5801 等位基因與別嘌醇所致過(guò)敏反應(yīng)具有相關(guān)性，篩查HLA-B*5801等位基因可能有助于預(yù)防別嘌醇相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)，建議臨床使用該藥之前進(jìn)行HLA-B*5801基因檢測(cè)[6-7]。異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是常見(jiàn)抗結(jié)核藥物，劉瑜等[8]測(cè)定應(yīng)用抗結(jié)核藥物患者的HLA-DRB 等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏患者DR7等位基因頻率顯著高于未發(fā)生過(guò)敏患者，由此認(rèn)為DR7可能是抗結(jié)核藥物過(guò)敏反應(yīng)的易感基因。但是這項(xiàng)研究樣本量較小且未對(duì)這4種抗結(jié)核藥進(jìn)一步單獨(dú)分析，其結(jié)果的可靠性有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

癲癇是最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球人口均受到其影響。芳香族抗癲癇藥物(aromatic antiepileptic drugs，AEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英和拉莫三嗪等是癲癇患者常用治療藥物，但這些藥物容易導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，這是患者停藥的常見(jiàn)原因。HLA基因是人類染色體中基因密度最高、多態(tài)性最豐富的區(qū)域，且在不同人群的分布具有明顯的差異性，來(lái)自不同國(guó)家人群的多項(xiàng)研究表明，HLA基因多態(tài)性與AEDs過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)。SHI等[9]對(duì)10項(xiàng)關(guān)于AEDs過(guò)敏反應(yīng)與HLA基因多態(tài)性研究的薈萃分析結(jié)果表明，在中國(guó)、韓國(guó)、馬來(lái)西亞、墨西哥和泰國(guó)不同人群中，HLA-A*24：02與AEDs所致MPE密切相關(guān)。此外，他們還通過(guò)多中心病例對(duì)照研究證實(shí)HLA-A*24：02 和 HLA-B*38：02是南方漢族人群發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)的MPE的風(fēng)險(xiǎn)因素，且與僅存在一個(gè)等位基因的患者相比，同時(shí)存在兩個(gè)等位基因的患者發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)的MPE的風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍[9]。對(duì)HLA-B*15：02啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性的分析發(fā)現(xiàn)，和其他基因型相比，攜帶CT/TT基因型的漢族人群AEDs致敏發(fā)生率明顯升高[10]。同樣，針對(duì)泰國(guó)人群的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*15：02和HLA-B*58：01與卡馬西平誘導(dǎo)的 MPE之間存在關(guān)聯(lián)[11]。過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)不同，易感風(fēng)險(xiǎn)等位基因也存在差異，SJS/TEN是更嚴(yán)重的皮膚過(guò)敏反應(yīng)，東南亞人群的HLA-B*1511基因、泰國(guó)人群的HLA-B*15：02和HLA-B*15：21等位基因、菲律賓人群的HLA-B75血清型、HLA-B*15：21或HLA-A*24：07等位基因是服用卡馬西平患者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物[11-14]。多個(gè)HLA等位基因已被證明和奧卡西平誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，包括漢族南方人群的HLA-DRB1*04：06、維吾爾族人群的HLA-A*03：01 和 HLA-B *07：02 、韓國(guó)人群的HLA-B*40：02 和 HLA-DRB1*04：03[9，15-16]。HLA基因多態(tài)性與AEDs過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性的研究較廣泛，涉及多種等位基因以及多個(gè)國(guó)家人群。根據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)實(shí)施聯(lián)盟指南，患者在首次應(yīng)用卡馬西平和奧卡西平治療之前，應(yīng)檢測(cè)HLA-A*31：01 和 HLA-B*15：02等位基因[17]。

青霉素是患者嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)原因，基因組學(xué)研究為青霉素過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)防和治療提供了一個(gè)新思路。一項(xiàng)全基因組研究通過(guò)來(lái)自4個(gè)大型隊(duì)列的數(shù)據(jù)分析確定了HLA-B*55：01 SNPrs114892859與自我報(bào)告的青霉素過(guò)敏之間的關(guān)聯(lián)[18]。過(guò)敏反應(yīng)根據(jù)發(fā)生時(shí)間分為速發(fā)型和遲發(fā)型，HLA-DRB1*10：01在全基因組水平上增加了青霉素導(dǎo)致速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[19]。GUEANT等[20]對(duì)來(lái)自西班牙和意大利的對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏的患者的遺傳預(yù)測(cè)因子進(jìn)行了精細(xì)定位的全基因組關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果顯示，HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)、C5基因(SNP rs17612)和ZNF300基因(SNP rs4958427)是西班牙人群β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏的預(yù)測(cè)因子，而對(duì)意大利人群的分析結(jié)果顯示，僅HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏的重要預(yù)測(cè)因子。除了對(duì)成人過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)，HLA(HLA-B*48：01、HLA-C*04：06、HLA-C*08：01和HLADRB1*04：06)在泰國(guó)兒童β-內(nèi)酰胺類過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)中也起到一定作用[21]。碘造影劑也是患者過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)原因。有研究顯示，HLA-DRB1*15：02是發(fā)生碘造影劑過(guò)敏反應(yīng)的遺傳易感基因[22]。

綜上所述，HLA基因多態(tài)性在別嘌醇、抗結(jié)核藥、抗癲癇藥和青霉素等藥物所致過(guò)敏反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用，但由于HLA基因在不同人群分布的差異性以及藥物過(guò)敏反應(yīng)定義標(biāo)準(zhǔn)不同(過(guò)敏反應(yīng)史、皮試陽(yáng)性或發(fā)生即時(shí)過(guò)敏反應(yīng))，研究結(jié)果也不盡相同。

3 IL基因

IL參與激活和調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，在過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)機(jī)體第一次暴露于致敏藥物時(shí)，輔助性T2細(xì)胞(Th2)異常增高，分泌IL-4和IL-13等細(xì)胞因子，激活誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖，生成特異性IgE，作用于高親和力受體，從而引起過(guò)敏反應(yīng)。IL-4位于人類第5號(hào)染色體上，是診斷兒童β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)的特異性標(biāo)志物[23]。特應(yīng)性是一種易患變應(yīng)性疾病的體質(zhì)或全身狀態(tài)，稱為過(guò)敏體質(zhì)或全身致敏狀態(tài)。IL4 -590C>T SNP可能是特應(yīng)性過(guò)敏的危險(xiǎn)因素[24]。IL-4和IL-13均通過(guò)IL-4R發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-4R由α和γ兩個(gè)亞單位組成，IL-4R亞單位傳導(dǎo)促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄激活的信號(hào)，在IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，c亞單位主要放大IL-4R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。

IL4-590C>T、IL4R I50V、IL4R Q576R、IL13 R130Q和IL13 Arg130Gln是常見(jiàn)的與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的SNP。國(guó)外一項(xiàng)研究對(duì)阿爾及利亞人β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過(guò)敏反應(yīng)患者和健康對(duì)照者進(jìn)行基因檢測(cè)，分析了兩組患者多態(tài)性基因亞型的分布和等位基因的頻率，從而探究IL-4和IL-13基因多態(tài)性與β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏反應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，過(guò)敏患者IL4R I50V和IL13 R130Q基因頻率顯著高于對(duì)照組，由此認(rèn)為IL4R I50V和IL13 R130Q與阿爾及利亞人β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏之間存在顯著相關(guān)性[26]。研究結(jié)果還表明，來(lái)自IL4R的GTA單倍型可能與β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏有關(guān)，但是這種關(guān)系還需要更大的樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。IL4R I50V (+A148G；rs1805010) SNP與過(guò)敏反應(yīng)的這種相關(guān)性在克什米爾人群中也得到了證實(shí)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)IL4R Q576R(A1902G；rs1801275)SNP也與人群中過(guò)敏的易感性顯著相關(guān)[27]。而對(duì)波蘭人群的病例對(duì)照研究則未發(fā)現(xiàn)IL4R基因rs1805010位點(diǎn)多態(tài)性與過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性，其研究顯示，IL4R基因 rs1805011位點(diǎn)多態(tài)性似乎影響過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)[28]。同樣，德國(guó)人群基因多態(tài)性與兒童過(guò)敏反應(yīng)易感性的研究結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)IL4R I50V SNP和過(guò)敏反應(yīng)存在顯著關(guān)聯(lián)，他們的研究結(jié)果表明IL13 Arg130Gln(rs20541)SNP可以通過(guò)調(diào)節(jié)血清總 IgE水平和影響 IFN-γ基因表達(dá)，從而在過(guò)敏遺傳易感性中發(fā)揮作用[29]。顯然，IL-4、IL-13和IL4R的基因多態(tài)性與過(guò)敏反應(yīng)之間相關(guān)性的研究在不同人群中存在較顯著差異。

4 FcεRI相關(guān)基因

FcεRI是一種由3種亞基組成的異四聚體結(jié)構(gòu)，分別是FCER1A基因編碼的配體結(jié)合亞基FcεRIα、MS4A2基因編碼的信號(hào)增強(qiáng)亞基FcεRIβ以及FCERIG編碼的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基FcεRIγ[30]。FcεRI是參與過(guò)敏反應(yīng)的關(guān)鍵因子，當(dāng)致敏原首次進(jìn)入機(jī)體時(shí)，誘導(dǎo)特異性lgE抗體產(chǎn)生，后者與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞表面的FcεRI結(jié)合，當(dāng)相同的致敏原再次進(jìn)入機(jī)體后，與先前產(chǎn)生的特異性抗體結(jié)合，引起FcεRI交聯(lián)和聚集，導(dǎo)致肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞活化，釋放大量炎癥遞質(zhì)，從而引起過(guò)敏反應(yīng)?；趪?guó)內(nèi)外29項(xiàng)病例對(duì)照研究的薈萃分析表明，F(xiàn)cεRI基因多態(tài)性與哮喘和變應(yīng)性鼻炎等過(guò)敏性疾病顯著相關(guān)，但是其與藥物過(guò)敏反應(yīng)關(guān)系的研究相對(duì)較少[31]。NAM等[32]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cεR1β-109T>C多態(tài)性是韓國(guó)人IgE致敏導(dǎo)致對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。為進(jìn)一步探討FcεRI基因多態(tài)性與與青霉素過(guò)敏的相關(guān)性，王君等[33]采用對(duì)照研究方法，檢測(cè)了甘肅地區(qū)200例青霉素過(guò)敏患者和210例健康人群MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213兩位點(diǎn)等位基因以及基因型的分布頻率，結(jié)果顯示MS4A2 rs1441586位點(diǎn)的C等位基因和TC基因型與青霉素過(guò)敏的易感性和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，F(xiàn)CERIG rs11587213位點(diǎn)的G等位基因和AG基因型可能是導(dǎo)致青霉素過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的高危因素。但是，國(guó)外的一項(xiàng)大型研究并未發(fā)現(xiàn)MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213的基因多態(tài)性與過(guò)敏反應(yīng)的相關(guān)性[30]。

5 小結(jié)

藥物是導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的常見(jiàn)原因，同時(shí)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生也限制了藥物的臨床應(yīng)用。藥物所致過(guò)敏反應(yīng)受環(huán)境和遺傳因素共同影響，HLA、IL-4、IL-4R、IL-13和 FcεRI的多種SNP與藥物過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)。目前的報(bào)道多集中在單一基因的變異研究，而藥物過(guò)敏反應(yīng)往往與不止一種多態(tài)性基因相關(guān)。因此，在將來(lái)的研究中應(yīng)加大樣本量，對(duì)不同人群的多種基因進(jìn)行研究，并注重基因間的相互作用。本文對(duì)與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性的全面總結(jié)，有助于對(duì)過(guò)敏易感人群進(jìn)行積極預(yù)防，從而減少過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。