湯春艷，汪小海，陳潔，葛衛(wèi)紅

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.麻醉科；2.藥學(xué)部，南京 210008)

過敏反應(yīng)是由過敏原刺激機體引起的一種由免疫介導(dǎo)的多系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重情況下可以導(dǎo)致過敏性休克甚至死亡[1-2]。在諸多過敏原中，藥物是成年人過敏反應(yīng)最常見的過敏原且可導(dǎo)致較嚴(yán)重的臨床后果，據(jù)報道，近60%的致命性過敏反應(yīng)由藥物引起[3]。藥物基因組學(xué)以基因多態(tài)性為基礎(chǔ)，研究藥物代謝過程中的相關(guān)基因，可以探討藥物作用和遺傳因素之間的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)、白細胞介素(IL)和高親和力IgE受體(high-affinity IgE receptor，F(xiàn)cεRI)等基因多態(tài)性與藥物過敏反應(yīng)之間存在的相關(guān)性，決定了臨床過敏反應(yīng)的易感風(fēng)險及輕重程度。單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指基因組水平上單個核苷酸變異引起的基因多態(tài)性，是研究基因多態(tài)性的主要手段。

筆者在本文對近年來有關(guān)基因多態(tài)性與藥物過敏反應(yīng)相關(guān)性的研究進行歸納和總結(jié)，以期為藥物過敏反應(yīng)易感人群的早期篩查，以及個體化的防治提供理論依據(jù)。

1 藥物過敏反應(yīng)的發(fā)生機制

根據(jù)過敏癥狀出現(xiàn)的時間將過敏反應(yīng)分為速發(fā)型過敏反應(yīng)和遲發(fā)型過敏反應(yīng)。速發(fā)型過敏反應(yīng)通常發(fā)生在最后一次給藥后1～6 h內(nèi)，致敏原刺激機體導(dǎo)致B淋巴細胞產(chǎn)生大量特異性IgE抗體，IgE抗體和肥大細胞與嗜堿粒細胞表面FcεRI結(jié)合形成復(fù)合物，形成抗原多價結(jié)合位點。多數(shù)遲發(fā)型過敏反應(yīng)由T淋巴細胞介導(dǎo)，HLA是T淋巴細胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[4]。有關(guān)過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)以及超敏反應(yīng)的關(guān)系目前尚缺乏統(tǒng)一觀點，本文中的藥物過敏反應(yīng)強調(diào)具有明確的免疫機制，包括過敏性斑丘疹(maculopapular exanthema，MPE)、史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)以及中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)等皮膚過敏表現(xiàn)。

2 HLA基因

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床常用于治療高尿酸血癥、痛風(fēng)等疾病。國內(nèi)外多項研究表明，HLA-B*5801 等位基因與別嘌醇所致過敏反應(yīng)具有相關(guān)性，篩查HLA-B*5801等位基因可能有助于預(yù)防別嘌醇相關(guān)的過敏反應(yīng)，建議臨床使用該藥之前進行HLA-B*5801基因檢測[6-7]。異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺是常見抗結(jié)核藥物，劉瑜等[8]測定應(yīng)用抗結(jié)核藥物患者的HLA-DRB 等位基因頻率，發(fā)現(xiàn)過敏患者DR7等位基因頻率顯著高于未發(fā)生過敏患者，由此認(rèn)為DR7可能是抗結(jié)核藥物過敏反應(yīng)的易感基因。但是這項研究樣本量較小且未對這4種抗結(jié)核藥進一步單獨分析，其結(jié)果的可靠性有待進一步研究證實。

癲癇是最常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球人口均受到其影響。芳香族抗癲癇藥物(aromatic antiepileptic drugs，AEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英和拉莫三嗪等是癲癇患者常用治療藥物，但這些藥物容易導(dǎo)致過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，這是患者停藥的常見原因。HLA基因是人類染色體中基因密度最高、多態(tài)性最豐富的區(qū)域，且在不同人群的分布具有明顯的差異性，來自不同國家人群的多項研究表明，HLA基因多態(tài)性與AEDs過敏反應(yīng)相關(guān)。SHI等[9]對10項關(guān)于AEDs過敏反應(yīng)與HLA基因多態(tài)性研究的薈萃分析結(jié)果表明，在中國、韓國、馬來西亞、墨西哥和泰國不同人群中，HLA-A*24：02與AEDs所致MPE密切相關(guān)。此外，他們還通過多中心病例對照研究證實HLA-A*24：02 和 HLA-B*38：02是南方漢族人群發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)的MPE的風(fēng)險因素，且與僅存在一個等位基因的患者相比，同時存在兩個等位基因的患者發(fā)生卡馬西平誘導(dǎo)的MPE的風(fēng)險增加3～5倍[9]。對HLA-B*15：02啟動子區(qū)基因多態(tài)性的分析發(fā)現(xiàn)，和其他基因型相比，攜帶CT/TT基因型的漢族人群AEDs致敏發(fā)生率明顯升高[10]。同樣，針對泰國人群的研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*15：02和HLA-B*58：01與卡馬西平誘導(dǎo)的 MPE之間存在關(guān)聯(lián)[11]。過敏反應(yīng)的表現(xiàn)不同，易感風(fēng)險等位基因也存在差異，SJS/TEN是更嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)，東南亞人群的HLA-B*1511基因、泰國人群的HLA-B*15：02和HLA-B*15：21等位基因、菲律賓人群的HLA-B75血清型、HLA-B*15：21或HLA-A*24：07等位基因是服用卡馬西平患者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險標(biāo)志物[11-14]。多個HLA等位基因已被證明和奧卡西平誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)相關(guān)，包括漢族南方人群的HLA-DRB1*04：06、維吾爾族人群的HLA-A*03：01 和 HLA-B *07：02 、韓國人群的HLA-B*40：02 和 HLA-DRB1*04：03[9，15-16]。HLA基因多態(tài)性與AEDs過敏反應(yīng)相關(guān)性的研究較廣泛，涉及多種等位基因以及多個國家人群。根據(jù)臨床藥物遺傳學(xué)實施聯(lián)盟指南，患者在首次應(yīng)用卡馬西平和奧卡西平治療之前，應(yīng)檢測HLA-A*31：01 和 HLA-B*15：02等位基因[17]。

青霉素是患者嚴(yán)重過敏反應(yīng)的常見原因，基因組學(xué)研究為青霉素過敏反應(yīng)的預(yù)防和治療提供了一個新思路。一項全基因組研究通過來自4個大型隊列的數(shù)據(jù)分析確定了HLA-B*55：01 SNPrs114892859與自我報告的青霉素過敏之間的關(guān)聯(lián)[18]。過敏反應(yīng)根據(jù)發(fā)生時間分為速發(fā)型和遲發(fā)型，HLA-DRB1*10：01在全基因組水平上增加了青霉素導(dǎo)致速發(fā)型過敏反應(yīng)的風(fēng)險[19]。GUEANT等[20]對來自西班牙和意大利的對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的患者的遺傳預(yù)測因子進行了精細定位的全基因組關(guān)聯(lián)研究，結(jié)果顯示，HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)、C5基因(SNP rs17612)和ZNF300基因(SNP rs4958427)是西班牙人群β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的預(yù)測因子，而對意大利人群的分析結(jié)果顯示，僅HLA-DRA基因(SNP rs7192和SNP rs8084)是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏的重要預(yù)測因子。除了對成人過敏反應(yīng)的預(yù)測，HLA(HLA-B*48：01、HLA-C*04：06、HLA-C*08：01和HLADRB1*04：06)在泰國兒童β-內(nèi)酰胺類過敏反應(yīng)的預(yù)測中也起到一定作用[21]。碘造影劑也是患者過敏反應(yīng)的常見原因。有研究顯示，HLA-DRB1*15：02是發(fā)生碘造影劑過敏反應(yīng)的遺傳易感基因[22]。

綜上所述，HLA基因多態(tài)性在別嘌醇、抗結(jié)核藥、抗癲癇藥和青霉素等藥物所致過敏反應(yīng)中均發(fā)揮重要作用，但由于HLA基因在不同人群分布的差異性以及藥物過敏反應(yīng)定義標(biāo)準(zhǔn)不同(過敏反應(yīng)史、皮試陽性或發(fā)生即時過敏反應(yīng))，研究結(jié)果也不盡相同。

3 IL基因

IL參與激活和調(diào)節(jié)免疫細胞，在過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)機體第一次暴露于致敏藥物時，輔助性T2細胞(Th2)異常增高，分泌IL-4和IL-13等細胞因子，激活誘導(dǎo)B細胞增殖，生成特異性IgE，作用于高親和力受體，從而引起過敏反應(yīng)。IL-4位于人類第5號染色體上，是診斷兒童β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏反應(yīng)的特異性標(biāo)志物[23]。特應(yīng)性是一種易患變應(yīng)性疾病的體質(zhì)或全身狀態(tài)，稱為過敏體質(zhì)或全身致敏狀態(tài)。IL4 -590C>T SNP可能是特應(yīng)性過敏的危險因素[24]。IL-4和IL-13均通過IL-4R發(fā)揮生物學(xué)作用。IL-4R由α和γ兩個亞單位組成，IL-4R亞單位傳導(dǎo)促進基因轉(zhuǎn)錄激活的信號，在IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，c亞單位主要放大IL-4R的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[25]。

IL4-590C>T、IL4R I50V、IL4R Q576R、IL13 R130Q和IL13 Arg130Gln是常見的與過敏反應(yīng)相關(guān)的SNP。國外一項研究對阿爾及利亞人β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏反應(yīng)患者和健康對照者進行基因檢測，分析了兩組患者多態(tài)性基因亞型的分布和等位基因的頻率，從而探究IL-4和IL-13基因多態(tài)性與β-內(nèi)酰胺類藥物過敏反應(yīng)之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，過敏患者IL4R I50V和IL13 R130Q基因頻率顯著高于對照組，由此認(rèn)為IL4R I50V和IL13 R130Q與阿爾及利亞人β-內(nèi)酰胺類藥物過敏之間存在顯著相關(guān)性[26]。研究結(jié)果還表明，來自IL4R的GTA單倍型可能與β-內(nèi)酰胺類藥物過敏有關(guān)，但是這種關(guān)系還需要更大的樣本研究進一步證實。IL4R I50V (+A148G；rs1805010) SNP與過敏反應(yīng)的這種相關(guān)性在克什米爾人群中也得到了證實。此外，他們還發(fā)現(xiàn)IL4R Q576R(A1902G；rs1801275)SNP也與人群中過敏的易感性顯著相關(guān)[27]。而對波蘭人群的病例對照研究則未發(fā)現(xiàn)IL4R基因rs1805010位點多態(tài)性與過敏反應(yīng)的相關(guān)性，其研究顯示，IL4R基因 rs1805011位點多態(tài)性似乎影響過敏風(fēng)險[28]。同樣，德國人群基因多態(tài)性與兒童過敏反應(yīng)易感性的研究結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)IL4R I50V SNP和過敏反應(yīng)存在顯著關(guān)聯(lián)，他們的研究結(jié)果表明IL13 Arg130Gln(rs20541)SNP可以通過調(diào)節(jié)血清總 IgE水平和影響 IFN-γ基因表達，從而在過敏遺傳易感性中發(fā)揮作用[29]。顯然，IL-4、IL-13和IL4R的基因多態(tài)性與過敏反應(yīng)之間相關(guān)性的研究在不同人群中存在較顯著差異。

4 FcεRI相關(guān)基因

FcεRI是一種由3種亞基組成的異四聚體結(jié)構(gòu)，分別是FCER1A基因編碼的配體結(jié)合亞基FcεRIα、MS4A2基因編碼的信號增強亞基FcεRIβ以及FCERIG編碼的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基FcεRIγ[30]。FcεRI是參與過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因子，當(dāng)致敏原首次進入機體時，誘導(dǎo)特異性lgE抗體產(chǎn)生，后者與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的FcεRI結(jié)合，當(dāng)相同的致敏原再次進入機體后，與先前產(chǎn)生的特異性抗體結(jié)合，引起FcεRI交聯(lián)和聚集，導(dǎo)致肥大細胞和嗜堿粒細胞活化，釋放大量炎癥遞質(zhì)，從而引起過敏反應(yīng)?；趪鴥?nèi)外29項病例對照研究的薈萃分析表明，F(xiàn)cεRI基因多態(tài)性與哮喘和變應(yīng)性鼻炎等過敏性疾病顯著相關(guān)，但是其與藥物過敏反應(yīng)關(guān)系的研究相對較少[31]。NAM等[32]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)cεR1β-109T>C多態(tài)性是韓國人IgE致敏導(dǎo)致對頭孢菌素類抗菌藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的危險因素。為進一步探討FcεRI基因多態(tài)性與與青霉素過敏的相關(guān)性，王君等[33]采用對照研究方法，檢測了甘肅地區(qū)200例青霉素過敏患者和210例健康人群MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213兩位點等位基因以及基因型的分布頻率，結(jié)果顯示MS4A2 rs1441586位點的C等位基因和TC基因型與青霉素過敏的易感性和發(fā)病風(fēng)險顯著相關(guān)，F(xiàn)CERIG rs11587213位點的G等位基因和AG基因型可能是導(dǎo)致青霉素過敏風(fēng)險的高危因素。但是，國外的一項大型研究并未發(fā)現(xiàn)MS4A2 rs1441586和FCERIG rs11587213的基因多態(tài)性與過敏反應(yīng)的相關(guān)性[30]。

5 小結(jié)

藥物是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的常見原因，同時過敏反應(yīng)的發(fā)生也限制了藥物的臨床應(yīng)用。藥物所致過敏反應(yīng)受環(huán)境和遺傳因素共同影響，HLA、IL-4、IL-4R、IL-13和 FcεRI的多種SNP與藥物過敏反應(yīng)相關(guān)。目前的報道多集中在單一基因的變異研究，而藥物過敏反應(yīng)往往與不止一種多態(tài)性基因相關(guān)。因此，在將來的研究中應(yīng)加大樣本量，對不同人群的多種基因進行研究，并注重基因間的相互作用。本文對與過敏反應(yīng)相關(guān)的基因多態(tài)性的全面總結(jié)，有助于對過敏易感人群進行積極預(yù)防，從而減少過敏反應(yīng)的發(fā)生。