陳旭，孫建國

(陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院1.醫(yī)務處；2.腫瘤科，重慶 400037)

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)包括針對程序性細胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配體1 (programmed cell death protein ligand 1，PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞抗原4 (cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4)抑制劑，已成為包括肺癌在內的多種惡性腫瘤的標準治療方法。然而，Ⅲ期隨機對照研究(randomized controlled trial，RCT)存在特定入組條件和樣本量有限等局限性，并未納入足夠的真實世界的特殊人群，包括煙草暴露、肝轉移、接受糖皮質激素治療、驅動基因陽性、癥狀性腦轉移、老年以及貧血患者等。因此，盡管ICIs已經獲批各類適應證，但在這些特殊人群中的有效性和安全性仍未形成確定性結論或高循證級別證據(jù)，筆者在本文就這些熱點問題進行解析。

1 煙草暴露狀態(tài)

煙草暴露是誘發(fā)多種類型腫瘤發(fā)生的風險因素，包括肺癌、口腔癌、鼻腔癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、結腸癌等。 在不同組織學類型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)中，鱗狀細胞癌與吸煙指數(shù)相關性較高，90%以上肺鱗癌患者是吸煙者，而肺腺癌主要發(fā)生在不吸煙人群。肺腺癌患者表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因突變概率比較高，是針對這類基因突變靶向藥的最大受益者。肺鱗癌患者很少發(fā)生EGFR或ALK突變，對大部分靶向藥都無效或者微效，選擇化學治療(化療)或放射治療(放療)常不能獲得滿意效果，一旦出現(xiàn)耐藥就難以控制腫瘤生長，總體生存預后較差。隨著ICIs類藥物的出現(xiàn)，相對于傳統(tǒng)化療而言，肺癌患者接受免疫治療后死亡風險大幅度降低，生存期延長，其中肺鱗癌是免疫治療的優(yōu)勢人群。多項二線免疫治療的研究表明[1-4]，接受免疫單藥或者雙免方案的鱗癌患者生存獲益高于非鱗癌患者；而且非鱗癌患者免疫治療獲益與PD-L1蛋白表達量呈正相關，而肺鱗癌患者免疫治療獲益與PD-L1蛋白表達量關系不密切。進一步分析顯示，煙草暴露和高腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)是非鱗癌患者對免疫治療藥物反應潛在的決定因素[5]。肺鱗癌患者的突變異質性和突變負荷較高，而非鱗癌患者的突變異質性和突變負荷處于較低水平，產生的新抗原較少，導致炎性腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)較少，對免疫治療的獲益相對較少。

2 肝轉移患者

肝轉移是肺癌患者預后差的重要原因，約有20%NSCLC患者會發(fā)生肝轉移。臨床研究顯示，肝轉移患者雖然也可從免疫治療中有所獲益，但相較于其他部位轉移患者，肝轉移患者對免疫治療的獲益要差得多，對免疫治療的響應更差，生存率也更低。追溯其中原因，以及探討如何逆轉這種情況，筆者聚焦于肝臟免疫微環(huán)境及其調控機制，以期為肝轉移患者的免疫治療新策略提供線索。

此外，肝臟轉移的TME與血管異常密不可分。源于血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等因子水平升高，肝轉移TME處于缺氧和酸中毒狀態(tài)，通過增加Treg細胞聚集、激活和擴張，抑制樹突狀細胞成熟等途徑，導致腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)抗原呈遞和激活受損，具有免疫抑制表型的異常內皮細胞(endothelial cell，EC)擴張，同時，在TME狀態(tài)下，PD-1/PD-L1途徑被激活，PD-L1在CTL、EC以及腫瘤細胞上表達上調。使用抗VEGF分子靶向藥物改善腫瘤血管狀態(tài)和抗PD-1/PD-L1免疫抑制劑抑制腫瘤免疫逃逸反應在理論上具有協(xié)同抗癌作用[10]。

3 基線糖皮質激素的使用

糖皮質激素是腫瘤治療常用藥物，包括化療預處理、放化療反應處理、神經系統(tǒng)轉移以及基礎疾病并發(fā)癥處理，也廣泛應用于免疫治療相關不良反應處理中[13]。但超生理劑量糖皮質激素會對機體產生一定免疫抑制作用，甚至可能影響ICIs療效。故臨床上對于ICIs治療患者糖皮質激素的使用存在一定爭議。

糖皮質激素對免疫治療療效的影響分為兩個方面，一是治療前或聯(lián)合化療過程中使用糖皮質激素，二是發(fā)生免疫治療相關不良反應后使用糖皮質激素處理。在ICIs治療之前應用糖皮質激素，可能影響免疫治療療效，尤其是對于低熱人群、自身免疫性疾病患者，需采用基礎糖皮質激素，但使用劑量若超過10 mg·d-1便會影響后期ICIs臨床療效。不過，在使用ICIs聯(lián)合化療時，紫杉醇、培美曲塞等化療藥物需使用糖皮質激素進行預處理，這時糖皮質激素用量小，用藥時間短，對免疫治療療效可能不會產生影響。

在糖皮質激素使用中還有一類特殊人群：自身免疫性疾病患者。研究顯示[14]，自身免疫性疾病患者是ICIs治療潛在獲益人群，然而，也可能出現(xiàn)原發(fā)病癥狀惡化，或出現(xiàn)新的免疫相關癥狀，有時會危及生命(例如重癥肌無力)。與PD-1和PD-L1抑制劑比較，CTLA-4抑制劑導致基礎自身免疫性疾病惡化的發(fā)生率更高，且癥狀更加嚴重。針對這部分患者，接受ICIs 免疫治療時需要密切監(jiān)測；在啟動ICIs 治療之前，盡量把潑尼松劑量降低到目標范圍(<10 mg·d-1)。此外，累及神經系統(tǒng)的疾病或危及生命的自身免疫性疾病患者，尤其是免疫抑制藥物不能控制或需要大劑量免疫抑制藥物控制病情的患者，不適合ICIs治療[15]。

1.3.3 加強田間管理 發(fā)病初期及時拔除病株，并在田外銷毀。施足有機肥，增施磷、鉀肥，提高植株自身的抗病性，減輕病害；栽培前期及時供水，澆水后及時松土，提高地溫，促進發(fā)根；栽培中期注意通風，防止徒長，促花保果。

4 驅動基因突變的肺癌患者

PACIFIC研究問世，改寫了不可切除Ⅲ期NSCLC的標準治療。不可切除Ⅲ期NSCLC放化療后無進展患者度伐利尤單抗(durvalumab)維持治療4年OS和無進展生存期(progression-free survival，PFS)率分別為49.6% 和35.3%，而對照組為36.3%和19.5%。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，EGFR突變患者沒有PFS獲益[HR=0.76，95%CI(0.35，1.64)]。所以免疫治療對于Ⅲ期不可切EGFR突變患者PFS獲益不明確。

ICIs治療晚期EGFR突變NSCLC患者整體療效不佳。一項Meta分析[21]納入OAK、CheckMate057、KEYNOTE-010 和POPLAR等多項臨床試驗，評估ICIs作為EGFR敏感突變晚期NSCLC二線治療與化療比較的OS，結果顯示，ICIs能顯著延長EGFR野生型患者中OS；但在EGFR突變型患者中OS差異無統(tǒng)計學意義。因此，在大多數(shù)Ⅲ期RCT中，NSCLC驅動基因陽性患者被作為排除標準。

免疫治療對于不可切除的EGFR突變陽性人群并非完全絕緣。多項臨床研究結果顯示，免疫聯(lián)合方案可能對EGFR-酪氨酸激酶抑制藥(tyrosine kinase inhibitor，TKI)耐藥人群提供客觀緩解率(objective response rate，ORR)和PFS獲益[11，22-23]。其中，CT18研究針對EGFR-TKI耐藥后T790M陰性NSCLC患者，采用特瑞普利單抗聯(lián)合化療，ORR為50.0%，中位PFS 7.0個月，中位OS 23.5個月[22]。IMpower150 研究納入EGFR突變陽性一線耐藥患者，B組(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，ABCP方案)較C組(貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇，BCP方案)有更好的臨床獲益，ORR為71%，中位PFS為10.2個月，中位OS超過25個月[11]。因此，對于EGFR突變陽性人群的篩選成為提高免疫治療療效的關鍵。在條件允許的情況下，行穿刺活檢以判斷腫瘤免疫分型，如發(fā)現(xiàn)較多TILs則預示更好的療效及預后。

因此，在臨床實踐中，對于晚期不可切除的EGFR突變陽性NSCLC患者，使用ICIs時應謹慎。在做好充足檢查的基礎上(病理活檢、免疫分型、TMB水平、EGFR突變類型)全面評估患者狀態(tài)(TKI-naive、TKI經治耐藥)來選擇最為恰當?shù)拿庖咧委熌Ｊ?ICIs單藥、ICIs聯(lián)合抗血管生成藥物)，使患者獲得最大獲益。

5 癥狀性腦轉移

因此，ICIs聯(lián)合顱內放療或許是治療肺癌腦轉移患者的新契機，在接受ICIs治療的同時給予放療可達到免疫增效的效果，能夠促使甚至撬動免疫治療的最大效能?？紤]到放射外科治療周期極短，1～4個病灶只需要1～2 d，放療可以在免疫治療的多個階段進行，基本不存在延誤治療的問題。臨床可以嘗試同步或先ICIs后序貫放療的方式，以期達到最佳疾病控制。

6 老年患者

由于ICIs低毒性、耐受性好的特點，其在老年患者中應用尤其受到關注。在一系列研究中(CheckMate017、CheckMate057、KEYNOTE-010、OAK、KEYNOTE-024、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407、IMpower 150、PACIFIC)，以65歲為分界點，NSCLC老年患者接受ICI的生存率整體上與年輕患者差異無統(tǒng)計學意義。

FDA對納入老年患者的4項Ⅲ期試驗的納武利尤單抗的安全性進行了分析[38]。1或2級不良事件(adverse events，AEs)的發(fā)生率在所有年齡組中相似。然而，老年患者的3—5級AEs(≥70歲患者為71.7%，<65歲患者為58.4%)，嚴重AEs(<65歲患者為50.8%，≥70歲患者為58%)，以及需要用免疫調節(jié)藥物治療的AEs(<65歲患者為41.5%，≥70歲為51.9%) 發(fā)生率較高。在最近發(fā)表的一項IIIB/IV期安全性研究CheckMate153中接受納武利尤單抗治療的經治NSCLC的亞組分析數(shù)據(jù)中[39]，在1426例接受治療的患者中，其中556例(39%) 年齡≥70歲。老年人和總體人群的安全性和療效情況相似。

進一步分析更高年齡段老年患者的ICIs治療獲益情況，發(fā)現(xiàn)治療獲益并不理想。在一項薈萃分析中，分析了>75歲接受ICIs單藥治療的NSCLC患者，與化療相比，未觀察到明顯延長的OS[HR=1.23，95%CI(0.61，2.48)][40]。另外一項薈萃分析分析了接受ICIs治療的>75歲NSCLC患者，獲得了相似的結論[HR=1.02，95%CI(0.35，1.69)][41]。

一項薈萃分析顯示[43]，在9647例接受免疫治療的腫瘤患者中(包括NSCLC、腎細胞癌、Mela、頭頸部鱗癌、胃癌)，免疫治療對≥75歲似乎有效。在一線治療中，>75歲亞組生存獲益與<75歲患者相似，均顯著優(yōu)于標準治療；在二線治療中，僅<75歲患者獲得生存獲益，>75歲亞組生存獲益相對標準治療并不顯著。

綜上所述，在老年患者中，使用ICIs是一種安全和有效的選擇。老年人的治療結果可能受到混雜因素影響，特別是不良PS，而不是由于年齡本身。同時，盡早一線使用免疫治療，有更大臨床獲益可能性。

7 貧血人群

8 結束語

綜上所述，筆者在本文就煙草暴露、肝轉移、接受糖皮質激素治療、驅動基因陽性、癥狀性腦轉移、老年以及貧血患者等七大特殊人群的免疫治療進行了闡述，并提出了相應的臨床治療策略。由于篇幅有限，還有一些特殊人群不能完全囊括其中，包括器官移植、胸腺瘤、乙肝病毒/丙肝病毒/人類免疫缺陷病毒感染的特殊疾病患者，其他驅動基因突變患者、PS評分差的患者、使用抗菌藥物的患者、器官功能受損的患者、免疫治療原發(fā)耐藥患者以及免疫治療重啟患者。期待今后有更多的臨床研究及臨床數(shù)據(jù)，來指導這些特殊人群免疫治療的臨床實踐。