賈麗君，何夢婷，姚 靜*

（1.川北醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，四川 南充 637000；2.四川省精神衛(wèi)生中心·綿陽市第三人民醫(yī)院，四川 綿陽 621000

失眠障礙是指盡管有合適的環(huán)境和時間，仍存在頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難，并導(dǎo)致以睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為入睡困難、睡眠淺、易醒、多夢、早醒[1]。失眠的夜間癥狀主要是入睡困難和睡眠維持困難，日間癥狀包括疲勞、情緒易激惹和認(rèn)知功能受損等[2]，如晨起出現(xiàn)頭痛、心慌、肌緊張等軀體癥狀。此外，失眠還可能誘發(fā)焦慮、抑郁等心理健康問題，甚至增加罹患精神疾病和心血管疾病的風(fēng)險[3]。失眠障礙持續(xù)時間至少3個月，且每周至少有3個晚上即可診斷為慢性失眠障礙?！吨袊哒系K診斷和治療指南》[1]推薦的失眠障礙治療方案主要包括藥物治療和認(rèn)知行為治療。藥物治療因其起效快而被廣泛使用，但也存在副作用，如長期使用苯二氮?類藥物可能會引起藥物依賴和耐受、認(rèn)知功能受損、停藥后反跳現(xiàn)象以及睡眠相關(guān)行為障礙，嚴(yán)重時可出現(xiàn)呼吸抑制[4]。失眠的認(rèn)知行為治療（Cognitive Behavior Therapy for Insomnia，CBTI）主要包括睡眠衛(wèi)生教育（Sleep Hygiene Education，SHE）、認(rèn)知療法（Cognitive Therapy，CT）、刺激控制療法（Stimulus Control Therapy，SCT）、睡眠限制療法（Sleep Restriction Therapy，SRT）以及放松訓(xùn)練（Relaxation Therapy，RT）等[1]。CBTI的宗旨是打破患者負(fù)性思維和行為模式，糾正不良的睡眠習(xí)慣、建立正確的認(rèn)知模式、緩解不良情緒，進而提高睡眠質(zhì)量[5]。CBTI與藥物治療的短期療效相當(dāng)，但其長期療效則優(yōu)于藥物治療[6-7]。美國醫(yī)師學(xué)會[8]、美國睡眠醫(yī)學(xué)會[9]、澳大利亞的全科醫(yī)療機構(gòu)[10]及《中國失眠障礙診斷和治療指南》[4]均推薦CBTI作為失眠障礙首選的非藥物治療方法。CBTI對失眠障礙的療效已在大量研究中證實，因此，慢性失眠障礙患者在選擇治療方式時，可能更傾向于選擇長期療效更好且副作用更少的CBTI。本文結(jié)合現(xiàn)有文獻報道，從生理機制及神經(jīng)影像學(xué)方面研究現(xiàn)狀、療效、不良反應(yīng)、實踐中的問題及處理策略進行闡述，為CBTI在慢性失眠障礙中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2021年11月-12月對中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和PubMed數(shù)據(jù)庫進行檢索。檢索時限為2016年1月1日-2021年12月31日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：“睡眠障礙”“失眠障礙”“認(rèn)知行為治療”；英文檢索詞：“insomnia disorder”“sleep disorder”“Cognitive behavioral therapy”；中文檢索式：“認(rèn)知行為治療”和“睡眠障礙”或“失眠障礙”；英文檢索式：（“Cognitive behavioral therapy”）AND（“sleep disorder”）OR（“insomnia disorder”）。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻納入標(biāo)準(zhǔn)：①采用CBTI治療慢性失眠障礙的研究；②研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）慢性失眠障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻；②非中英文文獻；③無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

由兩名研究者獨立進行文獻檢索，排除重復(fù)文獻后，從最新發(fā)表的綜述類文獻開始閱讀，由兩名研究者閱讀文獻標(biāo)題、摘要和全文，進行人工交叉復(fù)審。對于存在爭議的文獻，征求指導(dǎo)老師的意見，若研究內(nèi)容相似則取證據(jù)等級較高的文獻。最終納入文獻34篇。文獻整體質(zhì)量較好，但同質(zhì)性較差，不適合用于Meta分析，故作定性描述。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻基本情況

初步檢索共獲取文獻2 868篇，其中中文文獻723篇，英文文獻2 145篇。通過排除重復(fù)文獻，閱讀文獻題目、摘要及全文，最終選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻共34篇，其中中文文獻9篇，英文文獻25篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 CBTI對失眠病理生理機制及神經(jīng)影像學(xué)方面研究現(xiàn)狀

Zhou等[11]研究顯示，慢性失眠障礙患者的大腦功能損害和過度覺醒通常發(fā)生在白天，其背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和殼核的長程功能連接密度（functional connectivity density，F(xiàn)CD）顯著降低，多模式加工區(qū)、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)和輔助運動相關(guān)區(qū)域的短程FCD也降低，此外，左側(cè)中顳回、左背側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)短程FCD增加，這意味著局部活動的超均勻性（hyperhomogeneity）。提示慢性失眠期間睡眠不足廣泛影響皮質(zhì)功能活動，包括FCD紊亂和短程FCD增加。失眠障礙病理機制中的Spielman假說（亦稱3P假說）認(rèn)為，失眠的發(fā)生和維持是由易感（Predisposing）、促發(fā)（Precipitating）和維持（Perpetuating）這三個因素積累超出閾值所致[12]?；诖思僬f，CBTI致力于減少失眠的維持因素，如糾正不良的睡眠行為、打破過度覺醒及條件反射的建立等，最終達(dá)到建立條件性覺醒去條件化，重建睡眠機制程序化的睡眠行為。

靜息態(tài)功能磁共振成像（functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI）研究顯示，CBTI作用于對睡眠刺激注意相關(guān)腦區(qū)，可對丘腦、后扣帶回及內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂下小葉等相關(guān)腦區(qū)的連接異常進行調(diào)節(jié)，且這些區(qū)域的異常大多與失眠障礙患者過度覺醒相關(guān)，提示CBTI可能通過認(rèn)知和行為策略抑制睡眠期間的過度覺醒狀態(tài)[13]。Kim等[14]觀察14例未服藥的失眠癥患者接受睡眠相關(guān)聲音刺激時腦功能變化情況，結(jié)果顯示CBTI干預(yù)前，患者前中央皮質(zhì)、前額葉皮層、后扣帶回皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和頂下小葉等腦區(qū)顯示出對睡眠相關(guān)聲音的過度反應(yīng)，經(jīng)CBTI干預(yù)后，此過度反應(yīng)恢復(fù)正常。既往對失眠障礙的神經(jīng)機制研究顯示，丘腦非特異性核團通過投射至皮層的廣泛區(qū)域引起興奮，以調(diào)控覺醒活動[15]。CBTI通過控制丘腦活動以改善失眠患者在睡眠中的過度覺醒狀態(tài)，丘腦可能是CBTI調(diào)節(jié)失眠的重要靶點[14]。

慢性失眠障礙患者過度覺醒的區(qū)域包括前中央皮質(zhì)、前額葉皮層、后扣帶回皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和頂下小葉等腦區(qū)；對慢性失眠患者進行CBTI干預(yù)后，這種過度覺醒可隨著失眠癥狀的緩解而改善，推測其機制可能與降低了患者的覺醒閾值有關(guān)。

2.3 CBTI對慢性失眠障礙的療效

既往研究已表明CBTI對慢性失眠障礙的有效性，且不會產(chǎn)生與藥物治療類似的不良反應(yīng)[7，16]；另有研究顯示，CBTI能提高慢性失眠障礙患者的睡眠質(zhì)量，治療結(jié)束后3個月內(nèi)，患者的睡眠質(zhì)量仍能進一步提高，且療效至少維持6個月[17]。CBTI能有效改善慢性失眠癥狀，使部分長期服用催眠藥的患者成功停用藥物，部分未徹底停藥的患者藥物劑量也明顯降低，且在將催眠藥物逐漸撤藥的同時，接受SRT治療比SHE的療效更佳[18]。Espie等[5]研究表明，數(shù)字化 CBTI（Digital Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，DCBTI）在治療失眠障礙的過程中，隨著患者失眠癥狀減少，其身體健康狀況和心理幸福感也得以提升，與睡眠相關(guān)的生活質(zhì)量的損害減少，個人功能領(lǐng)域（如消極情緒、疲勞和人際關(guān)系障礙）、日間表現(xiàn)（如嗜睡、注意力和生產(chǎn)力）及認(rèn)知功能均改善。Siengsukon等[19]研究顯示，伴輕度認(rèn)知障礙的老年失眠患者經(jīng)CBTI干預(yù)后，其執(zhí)行功能顯著提升，且大腦中β淀粉樣蛋白沉淀速率變緩，提示CBTI可能具有改善認(rèn)知功能的作用。睡眠的碎片化與海馬體及殼核的萎縮變化密切相關(guān)，整體皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的萎縮性變化與慢性失眠障礙患者的認(rèn)知功能受損有關(guān)[20]。另有研究提示，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)在認(rèn)知領(lǐng)域中起著關(guān)鍵作用，腦代謝物濃度改變可能作為評估慢性失眠障礙患者認(rèn)知功能受損的神經(jīng)影像標(biāo)志物[21]。CBTI可通過降低失眠障礙患者對睡眠聲音刺激產(chǎn)生的過度反應(yīng)來發(fā)揮治療作用[13]，提示失眠障礙患者確實存在對睡眠相關(guān)注意偏向異常；Altena等[22]采用詞語流暢任務(wù)監(jiān)測額葉區(qū)域的激活水平，結(jié)果表明患者下皮質(zhì)區(qū)和左前額葉內(nèi)側(cè)的激活下降，經(jīng)CBTI干預(yù)后這些區(qū)域的激活水平上升，提示CBTI可能通過提升前額葉內(nèi)側(cè)區(qū)域的激活改善患者失眠癥狀和認(rèn)知功能。以上結(jié)果提示CBTI有助于改善失眠障礙患者的日間和夜間癥狀，可作為治療慢性失眠障礙的首選方法。

CBTI對一些伴失眠的特殊人群也顯示有效。Felder等[23]研究表明，接受DCBTI治療的妊娠期慢性失眠障礙患者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（The Insomnia Severity Index，ISI）評分下降幅度是接受標(biāo)準(zhǔn)治療者的兩倍多，提示CBTI可能是改善妊娠期失眠癥狀的有效的非藥物治療方法。觀察性研究表明，藥物治療存在導(dǎo)致不良分娩結(jié)局的風(fēng)險，常用的治療失眠障礙的藥物如苯二氮?類藥物和唑吡坦會增加流產(chǎn)、低體重兒、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險[24]。因此，DCBTI具有的靈活性、快捷性、可擴展性、低風(fēng)險以及療效好等特點，更能吸引妊娠期慢性失眠障礙患者選擇并接受該治療方法。此外，在臨床工作中，慢性失眠障礙患者共病的其他疾病可能會削弱CBTI對慢性失眠障礙的療效，但既往研究表明，CBTI對共病失眠障礙患者依然是有益的，例如，對于伴創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和/或情緒障礙（焦慮、抑郁）的失眠患者，CBTI可降低其失眠嚴(yán)重程度，提高睡眠質(zhì)量[25]。另外，心理生理性失眠癥（Patients with psychophysiological insomnia，PI）患者會經(jīng)歷極度覺醒（尤其是對聲音刺激的反應(yīng)）。研究顯示，14例未接受藥物治療的PI患者在接受CBTI干預(yù)后，過度覺醒皮質(zhì)的過度活動減少，其機制可能是通過減少丘腦對睡眠相關(guān)刺激的反應(yīng)，從而改變患者對睡眠的信念和態(tài)度[26]。

2.4 CBTI可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)

相關(guān)研究表明，與接受藥物治療的慢性失眠障礙患者相比，接受CBTI治療的患者發(fā)生記憶困難、頭痛和/或偏頭痛、疲勞、極度困倦、注意力不集中、動力和/或精力下降以及易怒等不良反應(yīng)的概率更高，可能與治療第3周引入的睡眠限制有關(guān)，雖然這些不良反應(yīng)是短暫的，但也可能造成許多患者中途退出治療[5]。此外，CBTI常用的評價工具——睡眠日記，要求患者每天記錄睡眠情況，若高頻率地記錄不佳的睡眠情況，可能引起負(fù)面的心理暗示，對于伴急躁脆弱特質(zhì)者，或許可加重其焦慮與失眠癥狀。

2.5 CBTI面臨的問題及處理策略

CBTI在具體實踐中存在一些局限性：①標(biāo)準(zhǔn)的CBTI方案為每個療程包括6～8次治療，每2周1次，每次治療時長1小時，較長等待時間以及較遠(yuǎn)就診路程可能影響患者的治療依從性。②與藥物治療相比，CBTI的費用更高、需耗費更多的時間和精力，且CBTI起效緩慢，需治療數(shù)周才能見效，但許多慢性失眠障礙患者急于尋找解決辦法，失眠癥狀在短期內(nèi)沒有明顯改善，便放棄治療。③目前國內(nèi)從事CBTI的專業(yè)醫(yī)務(wù)人員不足，CBTI對治療師要求高，不同的治療師操作上存在差異，可能采取不同的治療模式及治療周期。針對這些困難，近幾年來，CBTI也出現(xiàn)了許多新穎的形式，比如失眠的簡易行為學(xué)療法（Brief Behavioral Therapy for Insomnia，BBTI）、網(wǎng)絡(luò)化CBTI（Computerized Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，CCBTI），也稱為 DCBTI或互聯(lián)網(wǎng)傳遞的CBTI（Internet-Delivered Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，ICBTI）。這些治療形式在保留CBTI核心內(nèi)容的基礎(chǔ)上，提供了新的方式來增加CBTI的可用性。研究顯示，BBTI能夠改善慢性失眠障礙患者的入睡時間、入睡后覺醒、睡眠效率和睡眠質(zhì)量，且干預(yù)次數(shù)比CBTI更少，是減輕老年患者失眠癥狀的有效干預(yù)措施[27]。BBTI對慢性失眠障礙患者失眠癥狀、日間功能和生活質(zhì)量的改善效果較好，效果可維持約3個月，且優(yōu)于鎮(zhèn)靜催眠療法[8]。ICBTI有助于降低失眠障礙患者的失眠嚴(yán)重程度，改善失眠癥狀、失眠嚴(yán)重程度、睡眠效率及睡眠潛伏期[28-29]。與 CBTI相比，BBTI、DCBTI和 ICBTI更加快捷和靈活，患者治療依從性更高，也許是慢性失眠障礙患者更傾向于選擇的治療方法。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，左前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)、中央前回等相關(guān)腦區(qū)功能改變可能是CBTI治療慢性失眠障礙的關(guān)鍵區(qū)域。慢性失眠障礙患者的認(rèn)知功能明顯受損，主要表現(xiàn)為在情景及工作記憶、維持注意、注意轉(zhuǎn)換、問題解決等方面的功能受損[30-31]。失眠參與并加劇認(rèn)知功能損害，認(rèn)知功能損害也會加速慢性失眠障礙的發(fā)展。CBTI對慢性失眠障礙及共病失眠障礙都具有一定的治療效果，且有助于減輕失眠癥狀，提高睡眠質(zhì)量，改善患者的情緒癥狀和認(rèn)知功能[32-33]。藥物治療雖起效快，但長期使用的副作用明顯，遠(yuǎn)期療效并不樂觀[34]。相比之下，CBTI不僅可以改善失眠癥狀，還可規(guī)避藥物治療的不良反應(yīng)及藥物依賴的發(fā)生。隨著社會的發(fā)展，基于互聯(lián)網(wǎng)的CBTI的新模式逐漸得以應(yīng)用。目前，針對慢性失眠障礙的治療主要集中在改善患者睡眠質(zhì)量方面，尚缺乏對患者認(rèn)知功能受損的病理機制進行研究的文獻報道，而慢性失眠障礙作為導(dǎo)致認(rèn)知功能受損的一個重要因素，改善慢性失眠癥狀是否可以作為治療認(rèn)知功能受損的一個突破點，值得進一步探索。