楊小玉，孔祥娟，蔣鳳霞，劉傳新*

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272067；2.山東省戴庒醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272051；3.濟(jì)寧市榮復(fù)軍人醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272100

酒精使用障礙是一種慢性復(fù)發(fā)性腦部疾病，其特征是個(gè)體盡管明白飲酒會(huì)帶來(lái)明顯問(wèn)題，但仍無(wú)法停止或控制飲酒行為，已成為一個(gè)嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。2012年世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，有害酒精使用導(dǎo)致330萬(wàn)人死亡，占全球死亡總數(shù)的5.9%；飲酒所致的疾病負(fù)擔(dān)占全世界疾病負(fù)擔(dān)的5.1%[1]。抑郁障礙也是一種常見(jiàn)的神經(jīng)精神障礙，主要表現(xiàn)為顯著且持續(xù)的情緒低落，常伴有興趣和意志活動(dòng)減退，甚至產(chǎn)生自傷自殺等危險(xiǎn)行為。抑郁障礙的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌功能改變和社會(huì)心理因素等有關(guān)。2015年全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，重度抑郁障礙是全球致殘的第三大原因[2]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，酒精使用障礙和抑郁障礙在臨床樣本中的共病率高達(dá)43%～48%[3-4]。二者共病對(duì)疾病的治療和預(yù)后均存在不良影響。酒精使用障礙加重了抑郁障礙的癥狀，反之亦然。這也許可以解釋為什么酒精使用障礙和抑郁障礙共病患者發(fā)生自殺、疾病復(fù)發(fā)和不良生活事件等風(fēng)險(xiǎn)更大[4]。然而，二者共病的機(jī)制尚未完全闡明，可能在一定程度上影響臨床中更優(yōu)治療策略的選擇。本文從遺傳基礎(chǔ)、神經(jīng)生化、神經(jīng)免疫及內(nèi)分泌等方面對(duì)國(guó)內(nèi)外關(guān)于酒精使用障礙和抑郁障礙共病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供新的研究思路。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略

1.1.1 資料來(lái)源

由第一作者、第二作者和第三作者分別對(duì)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed及Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年8月30日。

1.1.2 檢索策略

中文檢索詞：酒精依賴、酒精成癮、慢性酒精中毒、酒精使用障礙、酒精濫用、抑郁障礙、抑郁癥、抑郁綜合征。英文檢索詞：Alcohol Dependence、Alcohol Addiction、Alcoholism、Chronic Alcoholic Intoxication、Alcohol Use Disorder、Alcohol Use Disorders、Alcohol Abuse、Ethanol Abuse、Depressive Disorders、Depressive Disorder、Depressive Neuroses、Depressive Neurosis、Depression、Depressions、Depressive Syndrome、De‐pressive Syndromes。中文檢索式：（酒精依賴or酒精成癮or慢性酒精中毒or酒精使用障礙or酒精濫用）and（抑郁障礙or抑郁or抑郁癥or抑郁綜合征）and（神經(jīng)生理or病理生理or機(jī)制or發(fā)病機(jī)理or病因or原因），檢索出59篇中文文獻(xiàn)；利用手工檢索、文獻(xiàn)追溯方法檢索出4篇中文文獻(xiàn)。共63篇中文文獻(xiàn)。英文檢索式：（（（（（（（（"Alcoholism"[Mesh]）OR（Alcohol Dependence[MeSH Terms]））OR（Alcohol Addiction[MeSH Terms]））OR（Chronic Alcoholic In‐toxication[MeSH Terms]））OR（Alcohol Use Disorder*[MeSH Terms]）） OR （Alcohol Abuse[MeSH Terms]））OR（Ethanol Abuse[MeSH Terms]））AND（（（（Depressive Disorder*[MeSH Terms]）OR（De‐pressive Neuro*[MeSH Terms]））OR（Depression*[MeSH Terms]））OR（Depressive Syndrome*[MeSH Terms]）））AND（（（（（（（（（（caus*[Title/Abstract]）OR（patho*[Title/Abstract]））OR（etiology[Title/Ab‐stract]））OR（mechanism*[Title/Abstract]））OR（dysfunction[Title/Abstract]））OR（histopathological[Title/Abstract]）） OR （physiopathology[Title/Ab‐stract]））OR（neurobiology[Title/Abstract]））OR（neurophysiology[Title/Abstract]）） OR （nervous physiology[Title/Abstract]）），檢索出1 522篇英文文獻(xiàn)；利用手工檢索、文獻(xiàn)追溯等方法檢索出49篇英文文獻(xiàn)；共1 571篇英文文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①中英文文獻(xiàn)；②抑郁、酒精使用障礙及相關(guān)發(fā)病機(jī)制的文獻(xiàn)；③已發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)的文獻(xiàn)；②會(huì)議摘要；③質(zhì)量低的文獻(xiàn)；④無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤病例報(bào)告。對(duì)于存在爭(zhēng)議的文獻(xiàn)，由所有作者共同討論決定是否納入。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)估

文獻(xiàn)的篩選由第一作者、第二作者及第三作者協(xié)作完成；第一作者初篩排除重復(fù)文獻(xiàn)；第二和第三作者閱讀文章的標(biāo)題及摘要，篩選符合文章主題的文獻(xiàn)并由第四作者審閱。第四作者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，納入的文獻(xiàn)整體質(zhì)量較好。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

初步檢索共獲得中英文文獻(xiàn)1 634篇。其中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1948年，最新的文獻(xiàn)發(fā)表于2021年。通過(guò)刪除重復(fù)文獻(xiàn)，對(duì)標(biāo)題、摘要及全文進(jìn)行閱讀，最終納入文獻(xiàn)42篇。由于目前發(fā)表的與本文主題相關(guān)的中文文獻(xiàn)原始研究少且質(zhì)量不高，故最終納入的均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 酒精使用障礙與抑郁障礙共病機(jī)制

2.2.1 遺傳基礎(chǔ)

既往雙生子研究表明，抑郁障礙與酒精使用障礙存在大量的基因重疊[5]。在一項(xiàng)酒精使用障礙和抑郁障礙共病的基因連鎖研究中，Nurnberger等[6]分析了來(lái)自酒精中毒遺傳學(xué)的合作研究（Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism，COGA）的數(shù)據(jù)集，發(fā)現(xiàn)1號(hào)染色體上的一個(gè)位點(diǎn)（120 cm附近區(qū)域）包含易使人酗酒、抑郁或兩者兼有的基因。候選基因研究報(bào)告了可能導(dǎo)致抑郁障礙與酒精使用障礙的基因。Wang等[7]研究表明，CHRM2基因5′末端的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms，SNP）與酒精依賴和重度抑郁癥之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，但后續(xù)的研究未能重復(fù)此相關(guān)性[8]。近年來(lái)，隨著全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome-wide association study，GWAS）的快速發(fā)展，且其在區(qū)分疾病相關(guān)基因位點(diǎn)方面的作用更加強(qiáng)大，正逐漸取代精神遺傳學(xué)領(lǐng)域傳統(tǒng)的基因連鎖分析和其他候選基因研究。已有部分研究利用GWAS數(shù)據(jù)測(cè)試酒精使用障礙和抑郁障礙之間是否具有相關(guān)性。例如，Zhou等[9]分析酒精使用障礙和抑郁障礙的GWAS數(shù)據(jù)，結(jié)果表明，二者具有共同的遺傳易感性，并發(fā)現(xiàn)腦信號(hào)蛋白3A（semaphorin 3A，Sema3A）基因變異與非裔美國(guó)參與者的酒精使用障礙和抑郁障礙共病相關(guān)，且這種相關(guān)性可復(fù)制。Sema3A屬于信號(hào)素家族，它是一類參與軸突引導(dǎo)和神經(jīng)元連接的分泌蛋白和膜蛋白?，F(xiàn)有證據(jù)表明，Sema3A與包括精神分裂癥和阿爾茨海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)精神疾病有關(guān)。然而，Sema3A變異如何導(dǎo)致酒精使用障礙和抑郁障礙共病仍有待確定。Polimanti等[10]對(duì)來(lái)自精神病基因組學(xué)聯(lián)盟和英國(guó)生物銀行的GWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果表明抑郁障礙與酒精使用障礙之間具有遺傳相關(guān)性，且抑郁障礙對(duì)酒精使用障礙存在一定影響，但并未發(fā)現(xiàn)酒精使用障礙對(duì)抑郁障礙存在影響的證據(jù)。此外，Meta分析表明，攜帶5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)多態(tài)性區(qū)域（serotonin transporter protein transporter-linked polymorphic region，5-HTTLPR）純合S等位基因的個(gè)體共患重度抑郁障礙和酒精依賴的風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。5-HTTLPR是5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（serotonin transporter protein，5-HTT）基因啟動(dòng)子區(qū)域的一個(gè)功能性多肽，它主要有兩種等位基因：S等位基因和L等位基因，通過(guò)調(diào)控5-HTT基因的表達(dá)可調(diào)節(jié)5-羥色胺（5-HT）從突觸間隙到突觸前神經(jīng)元的運(yùn)輸。5HTT的損傷與抑郁癥和酒精依賴等多種精神疾病的易感性有關(guān)[11]。因此，神經(jīng)元的發(fā)育、連接和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因的傳遞失調(diào)可能會(huì)引起神經(jīng)發(fā)育中斷，并影響皮質(zhì)和其他涉及執(zhí)行功能、情緒處理和獎(jiǎng)賞功能的腦區(qū)，進(jìn)而導(dǎo)致二者共病。此外，考慮到與復(fù)雜疾病相關(guān)（包括共病的臨床表現(xiàn)）的基因影響很小，且單個(gè)變異在總變異中所占比例非常低，所以需要更大樣本量的研究以闡明這種共病的遺傳結(jié)構(gòu)。

2.2.2 神經(jīng)生化

2.2.2.1 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)

H?flich 等[12]研究表明，抑郁障礙患者在獎(jiǎng)賞處理過(guò)程中皮層下和邊緣區(qū)域（尾狀核、丘腦和前扣帶回皮層、殼核和腦島）的激活減少，且伏隔核（nucleus accumbens，Acb）作為腹側(cè)紋狀體（ventral striatum，VS）的一部分，它的活動(dòng)降低反映了獎(jiǎng)賞功能的喪失，會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)快感缺失等抑郁癥狀。此外，獎(jiǎng)賞處理過(guò)程中紋狀體激活減少與快感缺失嚴(yán)重程度也存在一定關(guān)聯(lián)[12]。

大量證據(jù)表明，VS作為獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的中心節(jié)點(diǎn)，被酒精相關(guān)的線索激活，從而產(chǎn)生對(duì)酒精的渴望。酒精通過(guò)不同的作用機(jī)制導(dǎo)致Acb中DA釋放增加，觸發(fā)了酒精的獎(jiǎng)賞記憶從而產(chǎn)生依賴行為。相反地，通過(guò)降低Acb中DA水平，可以減少酒精使用[13]。此外，利用功能磁共振對(duì)酒精使用障礙患者進(jìn)行酒精相關(guān)線索獎(jiǎng)賞記憶的喚起，接受藥物干預(yù)后，患者左側(cè)腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）及雙側(cè)杏仁核活動(dòng)下降，對(duì)酒精的渴求程度降低[14]。因此，酒精使用障礙與抑郁障礙發(fā)病機(jī)制均與獎(jiǎng)賞回路功能失調(diào)有關(guān)，中腦邊緣獎(jiǎng)賞回路功能障礙可能參與了這兩種疾病共病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。

2.2.2.2 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)水平變化

抑郁障礙與大腦神經(jīng)遞質(zhì)水平變化有關(guān)，而酒精也與大腦中的DA、谷氨酸（Glu）及5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)相互作用，導(dǎo)致這些神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)[15]。提示酒精使用障礙和抑郁障礙共病可能涉及大腦內(nèi)（特別是中腦邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)）多種神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化。

慢性輕度應(yīng)激（the chronic mild stress，CMS）抑郁動(dòng)物模型研究顯示，CMS抑郁大鼠的Acb中DA能活動(dòng)降低，且突觸內(nèi)DA數(shù)量減少[16]。同時(shí)，F(xiàn)u等[17]研究表明，雖然急性酒精暴露會(huì)增加成年雄性Long-Evans大鼠邊緣結(jié)構(gòu)中VTA的DA神經(jīng)元放電、DA釋放以及DA神經(jīng)元激活數(shù)量增加，但長(zhǎng)期酒精戒斷會(huì)降低VTA中DA神經(jīng)元活性和Acb中細(xì)胞外DA水平，并使大鼠產(chǎn)生抑郁樣行為。然而，導(dǎo)致這種DA功能減退的機(jī)制尚不清楚。近期研究顯示，酒精戒斷期間下丘腦外側(cè)韁核（the lateral habenula，LHb）神經(jīng)元的過(guò)度活躍可能會(huì)抑制VTA中DA能神經(jīng)元并導(dǎo)致DA功能減退，從而引起快感缺失和焦慮等癥狀[17-18]。

Glu是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。而N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs）和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors，AMPARs）是離子型Glu受體的兩個(gè)亞型，均是酒精的作用目標(biāo)，并與酒精使用障礙等多種神經(jīng)精神疾病有關(guān)。AMPARs由四個(gè)亞基組成，尤其是GluA1亞基在飲酒和覓酒行為中起著重要作用[18]。Li等[18]研究顯示，具有明顯抑郁癥狀的戒酒Long-Evans大鼠的LHb AMPARs和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶II（calcium/calmodulindependent protein kinase II，CaMKII）活性增加；而抑制LHb AMPARs、CaMKII和LHb神經(jīng)元活動(dòng)可減輕大鼠抑郁癥狀、減少飲酒和覓酒行為；相反，激活LHb AMPARs會(huì)誘導(dǎo)未飲酒大鼠的抑郁樣行為。LHb在抑郁狀態(tài)和酒精戒斷時(shí)過(guò)度活躍，使突觸前Glu釋放增加，從而激活CaMKII，進(jìn)而磷酸化GluA1 C端的第831位絲氨酸，增強(qiáng)AMPARs的活性，從而促進(jìn)飲酒行為、增加抑郁癥狀[19]。這些結(jié)果表明，抑制LHb中AMPARs和CaMKII的活性可以改善抑郁樣行為并減少酒精消耗。此外，正如該研究所示，向LHb內(nèi)輸注AMPARs拮抗劑6，7-二硝基喹喔啉-2，3-二酮（6，7-dinitroquinoxaline-2，3-dione，DNQX）減少了大鼠的飲酒量及抑郁樣的行為。未來(lái)研究靶向抑制CaMKII-AMPARs信號(hào)通路的藥物可能對(duì)酒精使用障礙和抑郁障礙共病個(gè)體有效。

因此，LHb的過(guò)度活躍和增強(qiáng)的Glu能傳遞可能是抑郁障礙與酒精使用障礙建立聯(lián)系的神經(jīng)生化機(jī)制。此外，在發(fā)現(xiàn)NMDARs拮抗劑氯胺酮具有顯著抗抑郁作用的基礎(chǔ)上，也有研究表明氯胺酮對(duì)酒精使用障礙具有一定的影響。在人類中，氯胺酮可通過(guò)阻斷NMDARs的活動(dòng)而干擾飲酒相關(guān)不良獎(jiǎng)賞記憶的再鞏固以減少有害飲酒[20]。在成年Wistar雄性大鼠中，氯胺酮（每日腹膜內(nèi)注射2.5 mg/kg）可減輕酒精戒斷誘發(fā)的抑郁癥狀[21]?？紤]到探索氯胺酮等新療法的必要性，未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估該藥物的臨床療效和濫用的可能性，以便盡早應(yīng)用于臨床。

Nishikawa等[22]研究顯示，與健康受試者相比，酒精使用障礙患者大腦前額葉皮層中5-HT合成減少。此外，選擇性繁殖的高飲酒量大鼠的Acb、大腦皮層、紋狀體、間隔核、海馬和下丘腦5-HT以及5-HT1A受體濃度下降[23]。同時(shí)，臨床研究結(jié)果表明選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective sero‐tonin reuptake inhibitors，SSRIs）能減少非應(yīng)激小鼠的酒精攝入量[24]。

2.2.3 神經(jīng)免疫

飲酒和抑郁均會(huì)對(duì)個(gè)體的免疫功能產(chǎn)生影響。Meta分析顯示，抑郁障礙患者外周血IL-1β、IL-6和TNF-α水平增高[25]。抑郁障礙患者的外部和內(nèi)部應(yīng)激源，可能導(dǎo)致其腸道通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致革蘭氏陰性菌的脂多糖易位，從而激活免疫系統(tǒng)，IL-6、IL-1β及TNF-α等腸道黏膜屏障功能受損的免疫因子水平也隨之升高。這些途徑可能導(dǎo)致神經(jīng)可塑性降低、毒性增加、退行性變以及細(xì)胞凋亡等神經(jīng)病變，可能是抑郁障礙發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制[26]。

Mayfield 等[27]指出，酒精可能通過(guò)改變腸道菌群的組成及其功能、增加腸道黏膜的通透性以及改變腸道免疫穩(wěn)態(tài)等多種途徑誘發(fā)腸道炎癥。在慢性酒精使用中，這些變化使細(xì)菌從腸腔轉(zhuǎn)移至外周，且滲漏的細(xì)菌產(chǎn)物（如脂多糖）會(huì)引起肝臟炎癥并將促炎細(xì)胞因子（包括IL-1β、IL-6和TNF-α）釋放到體循環(huán)中[27]。外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子和趨化因子和/或它們的信號(hào)最終傳遞到大腦的多個(gè)區(qū)域，進(jìn)一步激活大腦小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞以產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥細(xì)胞因子[28]。大腦內(nèi)促炎細(xì)胞因子會(huì)激活吲哚胺2，3-雙加氧酶，該酶將色氨酸從產(chǎn)生5-HT途徑轉(zhuǎn)移到神經(jīng)毒性犬尿氨酸代謝途徑；色氨酸的消耗和犬尿氨酸途徑下游產(chǎn)生的神經(jīng)毒性代謝物都可能引發(fā)抑郁障礙[29-30]?？紤]到酒精使用障礙與抑郁障礙共病率較高，Neupane等[31]分別檢測(cè)了伴和不伴抑郁障礙的酒精使用障礙患者血清IL-6、IL-10、TNF-α和IFN-γ水平，結(jié)果顯示伴抑郁障礙的酒精使用障礙患者IL-6、TNF-α和INF-γ水平較不伴抑郁障礙者更高。此外，Guan等[32]研究表明，脂多糖可以誘導(dǎo)雄性Sprague-Dawley大鼠炎癥細(xì)胞因子水平上調(diào)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)降低。同樣，人類慢性飲酒也伴隨著海馬區(qū)BDNF表達(dá)降低以及血漿BDNF蛋白水平降低[33]。慢性酒精暴露的雄性Sprague-Dawley大鼠模型表明，通過(guò)使用選擇性BDNF酪氨酸激酶B受體激動(dòng)劑（7，8-二氫黃酮）來(lái)增強(qiáng)BDNF的作用可消除戒斷誘導(dǎo)的抑郁樣行為[34]。鑒于酒精使用障礙與抑郁障礙在神經(jīng)免疫系統(tǒng)各方面重疊的病理生理變化，二者的神經(jīng)免疫變化可能在以某種方式協(xié)調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致共病。因此，有望從病理生理學(xué)層面采用新的方法來(lái)干預(yù)酒精使用障礙與抑郁障礙共病。

2.2.4 神經(jīng)內(nèi)分泌

酒精使用障礙患者和抑郁障礙患者通常出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamus-pituitary-adrenocortical，HPA）功能障礙、高皮質(zhì)醇血癥及雄激素減少。與女性相比，男性與酒精使用障礙的聯(lián)系更緊密，且男性的性激素水平與抑郁和幸福感之間的聯(lián)系更密切[35]。

在男性中，難治性抑郁癥患者及重度抑郁合并HIV者通常具有較低的睪酮水平[36]。脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）作為睪酮和雌二醇的前體激素，DHEA及雌二醇水平降低與抑郁癥狀有關(guān)[37]。此外，HPA軸功能紊亂與抑郁障礙相關(guān)，抑郁障礙患者HPA軸可能存在過(guò)度活躍，導(dǎo)致其最終產(chǎn)物皮質(zhì)醇水平升高[38]。

同樣，在酒精使用障礙患者和中度慢性飲酒（尚未達(dá)到酒精使用障礙的程度）個(gè)體中，也表現(xiàn)出睪酮和DHEA水平降低、皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平升高[39-40]。長(zhǎng)期大量飲酒的患者在酒精戒斷期間HPA軸過(guò)度激活，皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律紊亂，且大部分患者在酒精戒斷1～4周后重新建立正常的皮質(zhì)醇分泌模式[39]。高皮質(zhì)醇血癥可能導(dǎo)致去甲腎上腺素（NE）和5-HT神經(jīng)傳遞的改變，根據(jù)兒茶酚胺假說(shuō)，抑郁障礙可能與大腦突觸間隙NE及5-HT濃度降低有關(guān)[38]。相比之下，酒精攝入會(huì)抑制下丘腦-垂體-性腺（hypothalamus-pituitary-gonadal，HPG）軸并抑制睪酮的產(chǎn)生，睪酮抑制可能進(jìn)一步加重抑郁障礙和酒精使用障礙患者的抑郁情緒[41]。臨床前動(dòng)物模型研究表明[42]，與男性相比，女性的酒精戒斷癥狀嚴(yán)重程度較低，在長(zhǎng)期飲酒后可能更有能力維持內(nèi)源性別孕烯醇酮水平，且別孕烯醇酮具有抗焦慮和抗抑郁的特性；故與男性相比，女性患者的酒精戒斷癥狀較輕、戒斷時(shí)間較短。提示別孕烯醇酮類似物可能有助于減輕酒精使用障礙和抑郁障礙共病患者的臨床癥狀。

3 小結(jié)與展望

盡管酒精使用障礙和抑郁障礙共病已被廣泛報(bào)道，但二者共病的潛在機(jī)制尚不明確。本文綜述了酒精使用障礙和抑郁障礙共病的潛在遺傳基礎(chǔ)、神經(jīng)生化、神經(jīng)免疫及神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。越來(lái)越多的證據(jù)表明酒精使用障礙和抑郁障礙之間存在遺傳重疊，但目前檢測(cè)到的遺傳變異位點(diǎn)有限，且這些位點(diǎn)導(dǎo)致二者共病的分子機(jī)制仍有待確定。此外，隨著GWAS樣本量增加，未來(lái)研究可納入不同種族和性別的共病患者探究遺傳相關(guān)性和因果機(jī)制。雖然已經(jīng)確定了酒精使用障礙和抑郁障礙共病涉及大腦獎(jiǎng)賞區(qū)域神經(jīng)遞質(zhì)的變化，但這些功能區(qū)域與神經(jīng)遞質(zhì)是如何協(xié)作并共同整合信息，尚未完全闡明，且由于受到倫理學(xué)和技術(shù)的限制，許多研究主要通過(guò)開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究以開(kāi)發(fā)治療酒精使用障礙與抑郁障礙共病的靶向療法。與抑郁障礙和酒精使用障礙共病的大腦功能變化以及與腸道滲漏和細(xì)菌脂多糖易位有關(guān)的免疫紊亂的研究還不多，可作為進(jìn)一步研究的目標(biāo)。需要注意的是，鑒于酒精使用障礙與抑郁障礙病因及致病機(jī)制的復(fù)雜性，且目前國(guó)內(nèi)外開(kāi)展二者共病的臨床研究較少，對(duì)于其共病的潛在復(fù)雜病因，未來(lái)仍需進(jìn)一步探索。