邱聲艷

（江西省瑞昌市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，江西 瑞昌 332200）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus eythematosus，SLE）為自身免疫性疾病，可影響多個(gè)器官和系統(tǒng)，狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE累及腎臟后的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)生率高達(dá)60%，若不及時(shí)治療，可危及患者生命安全[1]。臨床治療LN的常規(guī)方案為糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，具有一定的療效，但長期使用不良反應(yīng)較多，且部分患者仍存在病情無明顯緩解，故探尋效果更好的治療方案為臨床醫(yī)生的研究熱點(diǎn)。霉酚酸酯為免疫抑制劑，具有抑制淋巴細(xì)胞增殖的作用，可有效緩解腎臟病變，具有不良反應(yīng)少的優(yōu)勢[2]，配合環(huán)磷酰胺使用可減少單獨(dú)用藥劑量，有利于降低不良反應(yīng)發(fā)生率?；诖?，本研究旨在探究環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯治療LN患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月至2019年6月本院收治的62例狼瘡性腎炎患者，隨機(jī)分為兩組，各31例。所有患者均經(jīng)腎穿刺活檢，且按照國際腎臟病學(xué)會(huì)（ISN/RPS）病理分型標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分型，分為Ⅲ型、Ⅳ型及V型，兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 兩組臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)臨床病理檢查確診為LN；年齡≥18歲；尿蛋白≥1.5 g/d，血肌酐值≤265μmol/L；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：正在進(jìn)行血漿置換治療患者；妊娠期、哺乳期女性；伴神經(jīng)精神狼瘡及活動(dòng)性消化道潰瘍患者；心肺功能、肝功能或糖代謝異?；颊?。

1.3 方法 所有患者均給予羥氯喹（上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263）治療以減輕腎損害，再給予潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207）治療，羥氯喹每次0.2 g，每天2次；潑尼松為1 mg/（kg·d），治療1個(gè)月后按照每天5 mg進(jìn)行減量，后期維持每天10～15 mg。伴高血壓者進(jìn)行血壓管理，伴高脂血癥者加用他汀類藥物。

1.3.1 對(duì)照組 對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093079]治療，靜脈滴注，每次0.6 g，2周1次。

1.3.2 觀察組 觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯（華北制藥華勝有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065752）治療，環(huán)磷酰胺靜脈滴注，每次1.0 g，每個(gè)月1次；霉酚酸酯口服，每次0.5 g，每天2次。兩組均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組臨床療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解，臨床癥狀消失，血清白蛋白水平、血清肌酐水平及尿沉渣恢復(fù)正常，24 h尿蛋白定量＜0.3 g；部分緩解，血清白蛋白水平≥30 g/L，0.3 g≤24 h尿蛋白定量≤2.9 g，腎功能恢復(fù)正常；治療失敗，血清白蛋白水平＜30 g/L，血清肌酐上升幅度≥50μmol/L，或因不良反應(yīng)過于嚴(yán)重結(jié)束治療?？傆行?（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②免疫指標(biāo)：分別于治療前后清晨取患者空腹靜脈血5 ml，離心后分離血清，采用免疫透射比濁法測定兩組IgA、IgG及IgM水平；③腎功能指標(biāo)：治療前后取上述分離后血清，采用全自動(dòng)生化分析儀測定24 h尿蛋白定量，以速率法測定血肌酐水平；④治療前后取上述分離后血清，采用免疫比濁法測定兩組血清C反應(yīng)蛋白（CRP）、血清胱抑素C（CysC）及血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平；⑤比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括感染、胃腸道不適及肝功能異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級(jí)資料采用Z檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率為96.77%，高于對(duì)照組的80.65%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 2 Comparison of clinical curative effect between the two groups[n(%)]

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組IgA、IgG及IgM水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組IgA、IgG及IgM水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組免疫指標(biāo)比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immune indexes between the two groups(±s,g/L)

表3 兩組免疫指標(biāo)比較（±s，g/L）Table 3 Comparison of immune indexes between the two groups(±s,g/L)

注：IgA，免疫球蛋白A；IgG，免疫球蛋白G；IgM，免疫球蛋白M。與本組治療前比較，a P＜0.05

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2.3 兩組腎功能指標(biāo)比較 治療后，觀察組24 h尿蛋白及血肌酐水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)

表4 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of renal function indexes between the two groups(±s)

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2.4 兩組血清CRP、CysC及TGF-β1水平比較 治療前，兩組CRP、CysC及TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組CRP、CysC及TGF-β1水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清CRP、CysC及TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum CRP、CysCand TGF-β1 between the two groups(±s)

表5 兩組血清CRP、CysC及TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum CRP、CysCand TGF-β1 between the two groups(±s)

注：CRP，C反應(yīng)蛋白；CysC，血清胱抑素C；TGF-β1，血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1。與本組治療前比較，a P＜0.05

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2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組胃腸道不適發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組感染及肝功能異常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［n（%）］Table 6 Comparison on the incidence of adverse reactions between the two group[n(%)]

3 討論

LN患者存在明顯腎臟損害與免疫功能異常，主要臨床表現(xiàn)為腎功能不全、血尿等，臨床治療LN多采用糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺療法，其中糖皮質(zhì)激素可抑制結(jié)締組織增生，降低毛細(xì)血管壁通透性，抑制炎癥反應(yīng)，并抑制組胺等有毒物質(zhì)的釋放[6]，環(huán)磷酰胺屬于免疫抑制藥物，抑制淋巴細(xì)胞的增殖和抗體合成[7]。糖皮質(zhì)激素配合環(huán)磷酰胺為臨床經(jīng)典療法，有一定療效，但長期大量使用易發(fā)生肝毒性、骨髓移植、惡性腫瘤、感染等嚴(yán)重不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷，療效不佳。

霉酚酸酯可抑制淋巴細(xì)胞的增殖，影響內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，具有抗炎、抗纖維化作用，通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖抑制腎小球的病變和血管損傷，負(fù)向調(diào)控自身抗體，抑制免疫復(fù)合物的沉積，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，延緩腎臟損害。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率（96.77%）顯著高于對(duì)照組（80.65%）。治療前，兩組IgA、IgG、IgM、24 h尿蛋白及血肌酐水平均異常升高，存在明顯免疫紊亂和腎損傷。治療后，觀察組IgA、IgG、IgM等免疫功能指標(biāo)及24 h尿蛋白、血肌酐水平均顯著降低，表明應(yīng)用潑尼松+環(huán)磷酰胺+霉酚酸酯治療LN患者效果顯著，對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)、腎功能及蛋白尿均有顯著改善作用，其作用機(jī)制可能為兩藥聯(lián)用在多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮了免疫抑制效應(yīng)，進(jìn)而減輕腎損傷。

血清CRP是由肝臟合成的促炎應(yīng)激指標(biāo)，可反映機(jī)體炎癥程度，并參與LN免疫紊亂過程，正常情況下，機(jī)體CRP水平較低，一旦機(jī)體出現(xiàn)細(xì)菌感染和炎癥損傷，CRP水平可明顯升高[8]。CysC是一種低分子堿性蛋白質(zhì)，敏感性極強(qiáng)，一旦腎小球損傷，CysC水平可急劇升高，作為一種內(nèi)源性標(biāo)志物，可用于判斷LN患者早期是否存在腎功能的微小損害[9]。致纖維化因子TGF-β1可發(fā)揮致纖維化作用，參與腎小球的硬化和腎間質(zhì)的纖維化過程，可加速慢性腎臟病病情發(fā)展，最終引發(fā)終末期腎衰竭。有研究提出，LN患者腎組織中TGF-β1存在過度表達(dá)[10]。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組CRP、CysC及TGF-β1水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥能有效緩解機(jī)體炎癥和腎損傷，其作用機(jī)制可為環(huán)磷酰胺與霉酚酸酯起協(xié)同作用，抗炎作用與免疫抑制作用明顯增強(qiáng)。此外，觀察組感染及肝功能異常發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），提示環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯安全性高，可能是因?yàn)閮伤幝?lián)用可減少單獨(dú)用藥時(shí)環(huán)磷酰胺劑量，不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之降低。

綜上所述，LN患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺聯(lián)合霉酚酸酯治療可使機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)恢復(fù)正常，有效減輕患者腎損害，減輕炎癥反應(yīng)，療效顯著，且安全性高。