江云鋒，楊太旺，李鵬

（九江市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，江西 九江 332000）

小兒難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是一種常見的腎臟內(nèi)科疾病，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、不同程度水腫及低蛋白血癥等，嚴重影響患兒的成長發(fā)育及心理健康[1]。既往臨床常采用免疫抑制劑治療小兒RNS，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A、地塞米松及鹽酸氮芥注射液等，其中主要以地塞米松、鹽酸氮芥注射液為主，二者用于治療小兒RNS均療效良好[2]。但目前醫(yī)學界鮮有探討二者聯(lián)合用于治療小兒RNS安全性的專項研究?；诖?，本研究旨在探討雙沖擊治療小兒RNS效果及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院兒科2018年1月至2020年3月收治的100例RNS患兒的臨床資料，將予以地塞米松磷酸鈉注射液聯(lián)合鹽酸氮芥注射液雙沖擊治療的患兒作為觀察組（n=52），將予以潑尼松片治療的患兒作為對照組（n=48）。其中觀察組男42例，女10例；年齡6～10歲，平均年齡（7.13±1.26）歲；病程3個月～2年，平均病程（1.08±0.16）年；身高113～128 cm，平均身高（119.52±2.47）cm；體重指數(shù)（BMI）17～24.5 kg/m2，平均BMI（20.61±1.43）kg/m2；RNS疾病類型：單純性腎病43例，腎炎性腎病9例；合并癥：水腫28例，肉眼血尿11例，腎功能不全13例。對照組男40例，女8例；年齡6～11歲，平均年齡（7.09±1.27）歲；病程2個月～2年，平均病程（1.06±0.17）年；身高112～129 cm，平均身高（119.47±2.53）cm；BMI 16.5～24 kg/m2，平均BMI（20.72±1.36）kg/m2；RNS疾病類型：單純性腎病42例，腎炎性腎病6例；合并癥：水腫26例，肉眼血尿11例，腎功能不全11例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 所有患兒均符合《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》[3]中RNS相關診斷標準：①臨床表現(xiàn)，患兒2周內(nèi)3次以上離心尿檢查紅細胞（RBC）數(shù)量≥10個/HPF；持續(xù)性高血壓，具體表現(xiàn)為收縮壓（SBP）≥130 mmHg，舒張壓（DBP）≥90 mmHg；非血容量不足引起的腎功能不全；持續(xù)性低補體血癥。②診斷指標：24 h尿蛋白定量（UPQ/24 h）≥50 mmol/kg；血漿白蛋白＜30 g/L；③血漿膽固醇＞5.7 mmol/L；伴有不同程度水腫；上述診斷指標以低白蛋白血癥與大量蛋白尿作為必要指標，其他為次要指標。

1.3 納入及排除標準 納入標準：均符合上述診斷標準；均為首次接受相關治療；臨床資料完整。排除標準：繼發(fā)性RNS患兒；B超等影像學檢查提示雙腎無萎縮現(xiàn)象；合并全身性免疫系統(tǒng)異常；合并全身性感染系統(tǒng)疾??；合并血液系統(tǒng)異常。

1.4 方法 兩組均予以RNS常規(guī)治療，指導患兒注意休息，飲食遵循低鈉、低脂及優(yōu)蛋白原則；醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號20170201、20180702，規(guī)格：5 mg）口服治療，每次10 mg，每天3次，每天最大劑量60 mg，依據(jù)尿蛋白量持續(xù)給藥；予以雙嘧達莫片（天津金世制藥有限公司，生產(chǎn)批號20170402、20180601，規(guī)格：25 mg）口服治療，每次50 mg，每天3次；水腫顯著患兒口服呋塞米片（廣東九連山藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號20170501、20180401，規(guī)格：20 mg），每次20～40 mg，每天1次；體質(zhì)衰弱及因RNS導致全身感染患兒予以靜脈注射人免疫球蛋白（上海萊士血液制品股份有限公司，生產(chǎn)批號20170603、20180501，規(guī)格：1 g∶20 ml）治療，采用250 ml 0.9%氯化鈉溶液稀釋4 ml人免疫球蛋白，靜脈滴注速度為每分鐘2 ml。

1.4.1 觀察組 在上述常規(guī)治療基礎上采取地塞米松磷酸鈉注射液聯(lián)合鹽酸氮芥注射液雙沖擊治療。靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液（河南潤弘制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號20170802、20180102，規(guī)格：1 ml∶5 mg）與100 ml濃度0.9%氯化鈉溶液的混合溶液，以1 mg/kg的速率持續(xù)靜滴，每天1次，持續(xù)4 d；靜脈注射鹽酸氮芥注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號20170701、20180201，規(guī)格：1 ml∶5 mg）治療，取0.1 mg/kg鹽酸氮芥注射液采用墨菲管快速推入，連續(xù)治療4 d；4 d后予以醋酸潑尼松片（天津天藥藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號20170603、20180301，規(guī)格：5 mg）口服治療，0.5 mg/kg，每周減2.5 mg，對于部分體質(zhì)量＞40 kg患兒，每周減5 mg，連續(xù)治療1個月，連續(xù)治療至患兒白細胞值＜3.0×109/L。鹽酸氮芥注射液給藥前予以患兒鹽酸昂丹司瓊片（福安藥業(yè)集團寧波天衡制藥有限公司，生產(chǎn)批號20170502、20180401，規(guī)格：4 mg）8 mg口服治療以避免消化道異常反應，此外氮芥用藥前還應檢查白細胞值，低于正常值患者不可使用。兩組均治療6個月。

1.4.2 對照組 于常規(guī)治療基礎上加用醋酸潑尼松片2～2.5 mg/kg，依據(jù)患兒病情酌量加減。兩組均治療6個月。

1.5 觀察指標 比較兩組臨床療效及治療前、治療1年后實驗室指標、成長發(fā)育情況及不良反應發(fā)生率。①臨床療效參照《小兒腎小球疾病的臨床分類、診斷及治療》中相關療效標準：完全緩解，患兒尿蛋白定量每24小時＜0.3 g，且患兒RNS臨床癥狀完全消失，腎功能正常；部分緩解，尿蛋白定量每24小時0.3～2.0 g，且患兒RNS臨床癥狀完全消失，腎功能正常；未緩解，尿蛋白定量每24小時＞2.0 g，且患兒RNS癥狀未消失，腎功能異常；惡化，患兒RNS癥狀未消失甚至加重；總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。②比較兩組實驗室指標，包括血清肌酐（SCr）、總膽固醇（TC）、血清總蛋白（Total Protein，TP）及UPQ/24 h。采集兩組清晨空腹狀態(tài)下靜脈周血3 ml，以3 000 r/min離心5 min提取血清待檢，其中SCr水平采用生化分析儀（淄博恒拓分析儀器有限公司，型號：BST：100）測定；TC水平采用血脂分析儀（艾康生物技術(shù)杭州有限公司，型號：CCM-101）測定；采用雙縮脲法測定TP水平；采集患者24 h內(nèi)全部尿液，搖勻后取100 ml采用全自動尿沉渣分析儀（桂林優(yōu)利特醫(yī)療電子有限公司，型號：URIT-1200）檢測UPQ/24 h水平；③比較兩組術(shù)后1年身高；④比較兩組不良反應發(fā)生率，包括滿月臉、蛙狀腹及水牛背。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗，等級檢驗采用Z檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組實驗室指標比較 治療前，兩組SCr、TC、TP及UPQ/24 h水平比較差異無統(tǒng)計學意義；治療1年后，兩組SCr、TC及UPQ/24 h水平均低于治療前，TP水平高于治療前，且觀察組SCr、TC及UPQ/24 h水平低于對照組，TP水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室指標水平比較（±s）

表2 兩組實驗室指標水平比較（±s）

注：SCr，血清肌酐；TC，總膽固醇；TP，血清總蛋白。與本組治療前比較，a P＜0.05

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2.3 兩組身高增長比較 治療前，兩組身高比較差異無統(tǒng)計學意義；治療1年后，兩組身高均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組身高增長比較（±s，cm）

表3 兩組身高增長比較（±s，cm）

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2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較 觀察組不良反應發(fā)生率較低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

小兒RNS作為臨床上治療難度較高的腎臟疾病之一，嚴重威脅患兒生命安全，雖環(huán)孢霉素A等常規(guī)藥物可緩解病情發(fā)展，但遠期療效尚不明確[4]。因此，尋找科學有效的藥物治療至關重要。地塞米松與鹽酸氮芥注射液作為近年來逐漸應用于小兒RNS治療中的藥物，二者臨床療效均受到患者與醫(yī)師的廣泛認可。其中地塞米松可擴張血管、降低末梢血管阻力及促進腎血流量，從而降低腎小球通透性，增加尿流量，促進腎功能恢復；且地塞米松還可阻斷腎小球系膜細胞的細胞因子生成，降低炎癥細胞因子對機體的損傷[5]。但相關研究[6]顯示，單獨使用地塞米松治療小兒RNS存在一定局限性，小兒RNS臨床癥狀緩解效果不佳，還會抑制小兒成長發(fā)育。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（P＜0.05）；治療1年后，兩組SCr、TC及UPQ/24 h水平均低于治療前，TP水平高于治療前，且觀察組SCr、TC及UPQ/24 h水平低于對照組，TP水平高于對照組（P＜0.05）；治療1年后，兩組身高均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05），表明地塞米松聯(lián)合鹽酸氮芥注射液雙沖擊治療小兒RNS效果確切，可顯著提升臨床療效，改善實驗室指標水平，不影響患兒成長發(fā)育。分析原因為，鹽酸氮芥注射液中所含氮芥作為一類強效免疫抑制劑，可通過氮芥與鳥嘌呤-7氮聯(lián)合形成阻斷機體內(nèi)DNA復制的交叉聯(lián)結(jié)，導致蛋白細胞衰亡，從而短期內(nèi)降低患兒TP及UPQ/24 h水平，對于RNS患兒臨床癥狀具有顯著緩解作用。且氮芥可增加腎小球濾過性，加快SCr排出，降低患兒體內(nèi)SCr水平，亦可促進TC水平改善，有效緩解患兒臨床癥狀。而傳統(tǒng)激素療法可產(chǎn)生諸多激素不良反應，影響小兒成長發(fā)育。但相關研究顯示，對于某些特定的伴有嚴重水腫RNS患兒，采用氮芥治療可產(chǎn)生顯著的利尿消腫效果，且不良反應發(fā)生率較低[7]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），說明采取地塞米松聯(lián)合鹽酸氮芥注射液雙沖擊治療小兒RNS不會增加不良反應。這可能與本研究觀察組使用氮芥前予以鹽酸昂丹司瓊片避免消化道反應有關。因此，將地塞米松與鹽酸氮芥注射液聯(lián)合使用可發(fā)揮二者最大功效，利于患兒康復。劉春生[8]研究結(jié)果顯示，氮芥聯(lián)合肝素治療RNS患者效果明顯優(yōu)于常規(guī)用藥組，與本研究結(jié)果存在一定相似性。但本研究補充探討聯(lián)合治療對于RNS患兒實驗室指標的改善情況，研究更為全面且新穎。但本研究仍存在一定不足，其中最主要的為納入樣本量有限及隨訪時間較短等導致患兒遠期療效尚不明確，因此，未來需增加樣本量納入并延長隨訪時間，以獲得更為全面、準確的研究結(jié)果。

綜上所述，地塞米松聯(lián)合鹽酸氮芥注射液雙沖擊治療小兒RNS效果確切，可顯著提升臨床療效，改善實驗室指標水平，不影響患兒成長發(fā)育，減少不良反應發(fā)生，安全性較高，值得臨床推廣應用。