王藝潔，張港瑋，徐超，姚慶華,4

0 引言

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見的癌癥，全球每年約有70萬人死于CRC[1]。多數(shù)患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期轉(zhuǎn)移階段。晚期CRC患者5年生存率僅為13.5%[2]。如果不進(jìn)行治療，生存期通常為6～12個(gè)月[3]。目前，晚期轉(zhuǎn)移性CRC標(biāo)準(zhǔn)治療方法包括全身化療、分子靶向治療和手術(shù)治療。其中，全身化療仍是治療晚期轉(zhuǎn)移性CRC的最主要方法，但化療的不良反應(yīng)大且有耐藥現(xiàn)象的發(fā)生。近年來，免疫治療領(lǐng)域取得了快速發(fā)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoints inhibitors,ICIs），包括程序性死亡受體1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性死亡-配體1（programmed death-ligand 1,PD-L1）抑制劑及抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4）等具有代表意義的免疫治療藥物越來越多被應(yīng)用于臨床。免疫治療是現(xiàn)階段抗腫瘤治療的熱點(diǎn)，ICIs治療CRC正處于探索階段，尚缺乏有效的療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。在腫瘤免疫治療的應(yīng)答中，腸道菌群（gut microbiome）被證實(shí)有一定的調(diào)節(jié)作用，部分細(xì)菌可通過免疫系統(tǒng)或機(jī)體代謝功能來影響ICIs的療效。本文將圍繞免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腸道菌群與CRC之間的關(guān)聯(lián)，腸道菌群如何影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療CRC的療效，及通過干預(yù)影響腸道菌群進(jìn)而提升ICIs療效等方面進(jìn)行綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

PD-1又稱CD729，是一種共抑制T細(xì)胞受體（TCR），在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment,TME）中通過與其同源配體結(jié)合發(fā)揮作用[4]。它在T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞（dendritic cells,DCs）和自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell,NK）等細(xì)胞中表達(dá)[5]。PD-1含有288個(gè)氨基酸跨膜蛋白，由細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和免疫球蛋白超家族結(jié)構(gòu)域組成。其中，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域包含兩個(gè)基于酪氨酸免疫受體，一個(gè)活化基序和一個(gè)抑制基序，負(fù)責(zé)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。PD-L1是PD-1的主要配體，又稱B7-H1、CD274，是B7配體家族的1型跨膜糖蛋白，可表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和某些非造血干細(xì)胞[6]。PD-1在正常組織中表達(dá)可以保護(hù)正常組織免受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte）的攻擊，進(jìn)而預(yù)防自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展[7]。然而，當(dāng)腫瘤細(xì)胞識(shí)別到T細(xì)胞上的PD-1時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)上調(diào)PD-1的配體PD-L1的表達(dá)。PD-L1與PD-1隨之相互結(jié)合，促使細(xì)胞內(nèi)酪氨酸的抑制和轉(zhuǎn)換基序發(fā)生磷酸化，磷酸化后的酪氨酸基序與SHP-1和SHP-2結(jié)合，降低了T細(xì)胞分化的作用，分化變差的T細(xì)胞在TME內(nèi)發(fā)出免疫抑制信號(hào)[8-9]。PD-1受體被信號(hào)激活后，通過負(fù)反饋途徑使TCR/BCR受到抑制，減少了免疫細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，它還會(huì)損害B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）和B細(xì)胞淋巴瘤-xL（Bcl-xL）等抗凋亡蛋白產(chǎn)生。PD-1的過度表達(dá)最終導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭，減少干擾素γ（IFN-γ）的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加[10-11]。因此，PD-1與PD-L1之間的相互作用是被各種惡性腫瘤利用的免疫逃逸機(jī)制，是大多數(shù)惡性腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志物。

免疫治療意義在于逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制并激活抗腫瘤反應(yīng)[12]。抑制PD-1/PD-L1的功能有助于恢復(fù)T細(xì)胞功能，其關(guān)鍵是阻斷PD-1/PD-L1通路的抗體[13]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要以PD-1和CTLA-4途徑，通過阻斷PD-1和CTLA-4與其配體的結(jié)合，T細(xì)胞被活化和增殖，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤T細(xì)胞浸潤(rùn)，最終抑制腫瘤[14]。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用

研究證實(shí)，晚期CRC中表現(xiàn)為錯(cuò)配修復(fù)缺陷/高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）狀態(tài)的患者對(duì)ICIs更敏感，具有較為客觀及持續(xù)的臨床反應(yīng)，但此類狀態(tài)患者僅占所有結(jié)直腸癌患者的3%～6%[15]。目前，僅Pembrolizumab、Nivolumab以及Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab三種免疫檢查點(diǎn)抑制劑被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于進(jìn)展的dMMR/MSI-H轉(zhuǎn)移性CRC病例。

Overman等[16]的一項(xiàng)多中心、非隨機(jī)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)NCT02060188，入組74例患者中，大多數(shù)（54%）曾接受過3線以上的治療方案?；颊呙?周接受3 mg/kg的Nivolumab治療，客觀緩解率為31%，69%的患者疾病期控制超過12周，12個(gè)月總生存率為73%。此外，他們發(fā)起的另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)NCT02060188[17]，入組119例患者，其中76%的患者經(jīng)2線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，接受Nivolumab 3 mg/kg聯(lián)合Ipilimumab 1 mg/kg方案治療，每3周一次，連續(xù)4次，此后行Nivolumab 3 mg/kg治療，每2周一次，結(jié)果顯示，客觀緩解率為55%，12周疾病控制率達(dá)80%，12個(gè)月無進(jìn)展生存率為71%，32%的患者發(fā)生3～4級(jí)不良反應(yīng)，均可控。研究證實(shí)Nivolumab和Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab治療方案均顯示出較好的有效性，且安全性可控。Le等[18]的一項(xiàng)PembrolizumabⅡ期開放性臨床試驗(yàn)NCT02460198，入組124例接受氟嘧啶類、奧沙利鉑和伊利替康治療失敗的進(jìn)展期轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H狀態(tài)CRC患者，其中61例為2線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗者（A組），63例為1線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗者（B組），予Pembrolizumab 200 mg治療，每3周一次，最長(zhǎng)維持2年，至疾病進(jìn)展或無法耐受而停藥。結(jié)果顯示，A組隨訪31個(gè)月，B組隨訪24個(gè)月，客觀緩解率均為33%，此時(shí)，兩組中位反應(yīng)時(shí)間均未達(dá)到。該研究證實(shí)了Pembrolizumab的有效性。目前，研究者仍在繼續(xù)觀察ICIs治療轉(zhuǎn)移性CRC的有效性及安全性，Andre等發(fā)起了一項(xiàng)有關(guān)Pembrolizumab的開放性Ⅲ期臨床試驗(yàn)NCT02563002[19]，將307例從未接受過治療的轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H狀態(tài)CRC患者隨機(jī)平均分為兩組，一組為每3周接受劑量為200 mg Pembrolizumab的治療方案，另一組方案為每2周接受基于5-Fu（聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗或西妥昔單抗）的化療。結(jié)果顯示，Pembrolizumab方案的PFS優(yōu)于5-Fu化療方案（16.5月vs.8.2月）。隨訪24個(gè)月后，Pembrolizumab方案組仍有83%的患者存在持續(xù)性反應(yīng)，而5-Fu化療組僅有35%的患者存在持續(xù)性反應(yīng)。此外，Pembrolizumab方案3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為22%，明顯低于5-Fu化療組（66%）。Andre等[20]另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)NCT02563002，主要是針對(duì)Pembrolizumab單藥治療未接受過其他治療的轉(zhuǎn)移性dMMR/MSI-H CRC患者，與化療組相比Pembrolizumab治療組患者的健康相關(guān)生命質(zhì)量有所改善。

到目前為止，只有PD-1抑制劑和CTLA-4抗體被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，因此，仍需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探索CRC患者能否在ICIs中獲益，及ICIs使用時(shí)的安全性是否可控。

2 腸道菌群對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)腸癌療效的影響

2.1 腸道菌群與結(jié)直腸癌的關(guān)系

腸道菌群是存在于人體內(nèi)的正常微生物群體。腸道菌群失調(diào)將導(dǎo)致腸道微生物群組成紊亂，進(jìn)一步改變機(jī)體的生理功能，導(dǎo)致各種疾病[21]。腸道菌群被認(rèn)為與CRC發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有關(guān)。已有研究證實(shí)了牛鏈球菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌、具核梭桿菌等在CRC的發(fā)生中起促進(jìn)作用[22-23]。Yang等[24]發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌通過激活Toll樣受體（toll-like receptor,TLR）將髓樣分化因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至核因子κB（NFκB），過度活躍的NFκB與miR21的啟動(dòng)子結(jié)合并增加其轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)miR21的表達(dá)，促進(jìn)了小鼠CRC細(xì)胞增殖和腫瘤進(jìn)展。而脆弱擬桿菌則是通過產(chǎn)生腸毒素進(jìn)而刺激促炎因子IL-18的產(chǎn)生，誘發(fā)炎性反應(yīng)。此外，其還可清除鈣黏蛋白E（E-cadherin）干擾上皮穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)結(jié)腸上皮的增生，最終導(dǎo)致CRC的發(fā)生[25]。不同的菌群促發(fā)結(jié)直腸癌的機(jī)制存在差別，但都說明了機(jī)體的腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)被破壞是CRC發(fā)生發(fā)展的原因之一，腸道菌群也可能在CRC治療中參與某些反應(yīng)，影響治療的結(jié)局。

2.2 腸道菌群對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)直腸癌療效的影響

CRC患者腸道菌群明顯紊亂，其主要特點(diǎn)是菌群豐度和多樣性改變[26]。腸道菌群與CRC預(yù)后相關(guān)聯(lián)，腸道菌群能否作為有效的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物及提升ICIs治療的有效性成為研究者攻克的方向。Zhang等[27]對(duì)PD-1抑制劑治療CRC的效果是否受腸道菌群的影響進(jìn)行了證實(shí)，該研究使用廣譜抗生素耗竭小鼠腸道內(nèi)源性菌群，結(jié)果導(dǎo)致PD-1抑制劑對(duì)腫瘤的抑制效果降低，表明PD-1抑制劑控制小鼠腫瘤生長(zhǎng)的效果很大程度上依賴于腸道菌群的多樣性。在此之后，該研究者又鑒定出在腫瘤免疫治療反應(yīng)良好的小鼠中乳桿菌顯著增加。于是，他們將通過篩選分離出的副乳桿菌株作用到腸道菌群缺乏的小鼠中，發(fā)現(xiàn)小鼠的抗PD-1治療仍保持了控制腫瘤生長(zhǎng)的效果，且主要器官中沒有發(fā)現(xiàn)形態(tài)或病理性損害。其機(jī)制可能是副乳桿菌通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)趨化因子CXCL10，進(jìn)而促進(jìn)CD8+T細(xì)胞向瘤床的募集[28]。一項(xiàng)招募了74例接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期消化道腫瘤患者的研究，對(duì)免疫治療期間入組患者的糞便進(jìn)行了測(cè)序，發(fā)現(xiàn)不同消化道腫瘤類型中真細(xì)菌、乳桿菌和鏈球菌與PD-1/PD-L1抑制劑的治療反應(yīng)呈正相關(guān)。除上述三種菌群外，與CRC免疫治療獲益相關(guān)的菌群還包括藍(lán)綠藻菌、毛螺菌、瘤胃菌和小桿菌，而擬桿菌、糞球菌等在治療反應(yīng)差的患者腸道中富集[29]。另有研究表明，PD-1抑制劑的較好療效與高豐度的普雷沃菌屬、狄氏副擬桿菌、嗜黏蛋白阿克曼菌等有關(guān)，而高豐度的擬桿菌屬可能是PD-1抑制劑治療CRC無效的原因之一[30]。Xu等[31]認(rèn)為腸道菌群通過改變代謝水平使PD-1抑制劑治療效果不同，如嗜黏蛋白阿克曼菌通過影響甘油磷脂合成代謝來維持PD-1抗體的功效，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)。而擬桿菌則會(huì)增加慢性炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致免疫功能受損。Yoon等[32]觀察到，與單獨(dú)接受PD-1抑制劑相比，PD-1抑制劑聯(lián)合短雙歧桿菌顯著提高了小鼠CD8+T細(xì)胞水平和CD8+/Treg比值，且干擾素-γ和白介素IL-2（IL-2）的表達(dá)升高更多，由此證明，短雙歧桿菌不僅可通過增強(qiáng)淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫來體現(xiàn)抗腫瘤作用，還可依賴腸道-全身-腫瘤途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞因子以抵抗腫瘤。Mager等[33]發(fā)現(xiàn)假長(zhǎng)雙歧桿菌、約氏乳桿菌、歐陸森氏菌3種細(xì)菌可提高ICIs對(duì)小鼠CRC模型的療效，其中，假長(zhǎng)雙歧桿菌通過產(chǎn)生代謝產(chǎn)物肌苷增強(qiáng)免疫治療反應(yīng)，這種作用依賴于T細(xì)胞中特異性的腺苷A2A受體（A2AR）信號(hào)通路促進(jìn)輔助性T細(xì)胞1（Th1）活化與免疫治療共同產(chǎn)生效力。ICIs治療結(jié)直腸癌患者無效通常是由于T細(xì)胞對(duì)腫瘤的不良滲透所致[34]。Montalban-Arques等[35]對(duì)T細(xì)胞相關(guān)腫瘤免疫進(jìn)行了研究，觀察發(fā)現(xiàn)增加了經(jīng)四種梭狀芽胞桿菌混合物（clostridiales strains,CC4）灌胃的CRC模型小鼠腫瘤組織中CD8+T細(xì)胞向腫瘤組織的滲透，CC4單獨(dú)或其與抗PD-1聯(lián)合治療清除了幾乎所有腫瘤細(xì)胞，研究者推測(cè)，PD-1抑制劑與CC4相結(jié)合的治療方法可能會(huì)對(duì)CRC的治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，因此，梭狀芽胞桿菌可能與CRC免疫治療取得較好療效存在相關(guān)性。

2.3 干預(yù)腸道菌群對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療結(jié)直腸癌療效的影響

有研究者從健康人體中分離出11株能在腸道中誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素γ、CD8+T細(xì)胞的細(xì)菌菌株，發(fā)現(xiàn)它們能增強(qiáng)對(duì)單核細(xì)胞增生性李斯特菌的抵抗力，聯(lián)合ICIs能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)[36]。Song等[37]使用多粘菌素B（PMB）清除了腸道中的革蘭氏陰性菌，改善了免疫抑制微環(huán)境，增加了腫瘤內(nèi)T細(xì)胞的浸潤(rùn)，進(jìn)而提升了CRC免疫治療水平?；谀c道中革蘭氏陰性菌產(chǎn)物內(nèi)毒素與PD-1抑制劑治療低反應(yīng)相關(guān)，該團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了另一項(xiàng)研究，他們將設(shè)計(jì)的脂多糖（LPS）（內(nèi)毒素的主要成分）靶向融合蛋白裝入納米捕獲系統(tǒng)中，阻斷了腫瘤內(nèi)部的LPS，成功抵抗了CRC的免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)了PD-L1抑制劑的治療作用，甚至還減少了CRC肝轉(zhuǎn)移。Zhang等[27]研究發(fā)現(xiàn)，果膠可改善腸道菌群失衡，逆轉(zhuǎn)CRC患者腸道菌群多樣性的降低。在果膠聯(lián)合PD-1抑制劑治療中，除了可直接促進(jìn)T細(xì)胞向TME的滲透，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞依賴的抗腫瘤反應(yīng)外，瘤胃菌、霍爾德曼氏菌、棲糞桿菌等能產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)單鏈脂肪酸的細(xì)菌也增多，進(jìn)一步促進(jìn)了T細(xì)胞向腫瘤內(nèi)的滲透。此外，中醫(yī)藥聯(lián)合PD-1抑制劑也能通過腸道菌群對(duì)CRC患者療效產(chǎn)生一定影響，Lv等[38]報(bào)道了使用中藥葛根芩連湯聯(lián)合PD-1抑制劑治療MSS型CRC的療效，研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯聯(lián)合PD-1抑制劑使用后，進(jìn)行腸道菌群分析顯示酸化擬桿菌含量增加。酸化擬桿菌是腸道一種有益的細(xì)菌，它通過調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物，增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力。該研究也進(jìn)一步證實(shí)，葛根芩連湯聯(lián)合PD-1抑制劑通過下調(diào)PD-1表達(dá)，提高白介素-2（IL-2）水平，恢復(fù)T細(xì)胞功能，對(duì)免疫治療獲得較好療效有一定作用。

欲改善對(duì)ICIs不敏感患者的療效，研究者們正利用不同的方式對(duì)微生物群進(jìn)行干預(yù)，包括糞菌移植（fecal microbiota transplantation,FMT）及攝入益生元、益生菌、噬菌體活菌等。經(jīng)FMT將健康人體的整個(gè)腸道菌群移植到患者的腸道內(nèi)，以完全重建和正常化腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，改變了難治性癌癥患者腸道菌群的多樣性，進(jìn)而有可能提高ICIs的療效[39]。補(bǔ)充特定的益生菌或益生元，或通過窄譜抗生素對(duì)不利的菌群進(jìn)行預(yù)防，也可能成為CRC免疫治療為患者帶來獲益結(jié)局的有效方式。

3 腸道菌群對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療其他惡性腫瘤療效的影響

免疫治療已被證實(shí)在腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤及尿路上皮細(xì)胞癌中取得了較好的療效。Routy等[40]將對(duì)ICIs敏感的上皮細(xì)胞癌患者的糞便通過FMT到無菌或使用抗生素的小鼠中，結(jié)果顯示，經(jīng)FMT的小鼠改善了PD-1抑制劑的抗腫瘤療效，且該治療反應(yīng)與嗜黏蛋白阿克曼菌的相對(duì)豐度相關(guān)。嗜黏蛋白阿克曼菌主要通過增加CCR9+CXCR3+CD4+T淋巴細(xì)胞向小鼠瘤床募集，以白介素-12（IL-12）依賴的方式恢復(fù)抗PD-1治療的療效。Matson等[41]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中假長(zhǎng)雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和糞腸球菌豐度較高的患者抗PD-1免疫治療效果好。Vétizou等[42]認(rèn)為CTLA-4阻斷的抗腫瘤作用依賴于不同種類的擬桿菌屬，并證實(shí)針對(duì)多形擬桿菌和脆弱擬桿菌與CTLA-4阻斷治療黑色素瘤的較好療效有關(guān)。Oster等[43]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌陽(yáng)性與PD-1抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存率降低相關(guān)，其中幽門螺桿菌陽(yáng)性患者中位生存期僅6.7個(gè)月，而陰性患者為15.4個(gè)月（P=0.001）。此外，該項(xiàng)研究中另一隊(duì)列結(jié)果顯示幽門螺桿菌陽(yáng)性與接受抗PD-1治療NSCLC患者無進(jìn)展生存率顯著降低有關(guān)。Mao等[44]一項(xiàng)關(guān)于肝膽管癌患者腸道菌群與PD-1抑制劑療效的研究證實(shí)，隨著治療的進(jìn)行，對(duì)PD-1抑制劑反應(yīng)差的患者菌群多樣性有所降低，這一結(jié)果支持了腸道菌群可能成為預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的有效生物標(biāo)志物，此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑反應(yīng)良好組中類桿菌的相對(duì)豐度較高，而PD-1抑制劑不敏感組變形桿菌的相對(duì)豐度較高。

4 展望

微生物成分的多樣性可能會(huì)影響PD-1抑制劑免疫治療的效果，研究者正在尋找適合免疫治療的腸道菌群狀態(tài)。關(guān)于腸道菌群對(duì)免疫治療的影響，不同研究之間也仍有不一樣的發(fā)現(xiàn)。因此，需進(jìn)一步進(jìn)行包括大隊(duì)列研究和臨床試驗(yàn)等，以評(píng)估腸道菌群對(duì)ICIs有效性的影響。目前，CRC所獲批的ICIs僅針對(duì)dMMR/MSI-H狀態(tài)的CRC患者，且免疫治療對(duì)其他狀態(tài)下CRC療效等尚未明確，未來還有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)階段針對(duì)CRC免疫治療預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的研究仍較少，腫瘤突變負(fù)荷、新抗原負(fù)荷、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞、免疫球蛋白等是目前研究發(fā)現(xiàn)可能具有較好前景的生物標(biāo)志物，腸道菌群也正在成為影響腫瘤免疫治療結(jié)果的關(guān)鍵調(diào)控因素，不僅是因?yàn)槟c道菌群與CRC聯(lián)系緊密，且菌群測(cè)序技術(shù)已相對(duì)成熟，因此，腸道菌群也有望成為CRC免疫治療的療效預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。