陳秋奇 吳超玲 張培澤 鄧國(guó)防

結(jié)核病目前仍然是全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的問(wèn)題之一，耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)的出現(xiàn)與蔓延成為世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)2035年終止結(jié)核病流行目標(biāo)的一大阻礙。2022年WHO發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告顯示，全球新發(fā)結(jié)核病患者約1060萬(wàn)例，其中新發(fā)MDR-TB和利福平耐藥結(jié)核病患者共45萬(wàn)例[1]。中國(guó)是MDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，治愈率僅為53%[1]。MDR-TB的治療是中國(guó)乃至世界結(jié)核病控制的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)[1-2]，但是在管控MDR-TB患者相關(guān)的結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)方面缺少高級(jí)別的證據(jù)指導(dǎo)。有研究表明，對(duì)LTBI進(jìn)行預(yù)防性治療可以有效預(yù)防活動(dòng)性結(jié)核病的發(fā)生[3]。WHO也提出，阻止結(jié)核病，特別是MDR-TB流行的關(guān)鍵是積極管控LTBI，然而MDR-TB菌株所致的LTBI患病率尚不清楚，MDR-TB高危人群接受預(yù)防性治療的比例仍然較低[4]，其測(cè)試方法的制定及預(yù)防性抗結(jié)核治療方案的制定更為復(fù)雜。因此，筆者回顧了MDR-TB患者的密切接觸者管理和預(yù)防相關(guān)的研究，總結(jié)了MDR-TB患者密切接觸者LTBI診治所面臨的問(wèn)題，為更有效的篩查策略和預(yù)防性治療方案的制定提供參考依據(jù)。

一、MDR-TB患者密切接觸者LTBI的全球負(fù)擔(dān)

根據(jù)Knight等[5]的研究，全球每1000人中就有3人感染MDR-TB菌株，MDR-TB菌株相關(guān)的LTBI(簡(jiǎn)稱“MDR-LTBI”)的全球患病率為0.3%(95%UI：0.2～0.3)，MDR-LTBI約占LTBI總負(fù)擔(dān)的1.2%。15歲以下人群罹患MDR-LTBI的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升10倍，其MDR-LTBI的感染率約為15歲以上人群的2.65倍。有研究發(fā)現(xiàn)，54%的MDR-TB發(fā)生在從未接受過(guò)抗結(jié)核治療的患者中[6]，7.8%的MDR-TB患者的家屬(家庭密切接觸者)也患上了結(jié)核病，大多數(shù)發(fā)生在源病例確診后的1年內(nèi)[7]。如果按照這種趨勢(shì)持續(xù)，由MDR-TB患者引起的LTBI比例將增加，成為管理結(jié)核病的難點(diǎn)。因此，當(dāng)時(shí)Knight等[5]推測(cè)，到2015年感染MDR-LTBI的人群約有200萬(wàn)，出現(xiàn)活動(dòng)性MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)將顯著增加。對(duì)于兒童，Dodd等[8]估計(jì)在2014年有58 000 例兒童罹患異煙肼耐藥結(jié)核病，25 000例兒童罹患MDR-TB，1200例兒童罹患廣泛耐藥結(jié)核病。預(yù)計(jì)有6700萬(wàn)例兒童感染了結(jié)核分枝桿菌，其中包括500萬(wàn)例異煙肼單耐藥，200萬(wàn)例耐多藥，10萬(wàn)例廣泛耐藥。有研究通過(guò)評(píng)估發(fā)病率和風(fēng)險(xiǎn)模型，預(yù)測(cè)每年約有3.2萬(wàn)名兒童罹患MDR-TB[9]。Mehra等[10]開發(fā)的數(shù)學(xué)模型提示，到2050年中國(guó)敏感結(jié)核病(drug susceptible tuberculosis，DS-TB)的發(fā)病率、患病率和病亡率將分別下降32%、50%和41%，但是MDR-TB的發(fā)病率、患病率和病亡率將分別上升60%、48%和35%。較高的治愈率是DS-TB減少的主要原因，由于DS-TB的治愈，進(jìn)一步減少了LTBI的患病率。而MDR-TB患者增加的主要原因是不規(guī)范的抗結(jié)核治療，導(dǎo)致耐多藥菌株的傳播和MDR-LTBI患病率的增加，這提示MDR-TB規(guī)范治療的重要性。與DS-TB所致的LTBI相比，MDR-TB所致的MDR-LTBI負(fù)擔(dān)要嚴(yán)重得多。隨著MDR-TB的流行，MDR-LTBI可能成為消除結(jié)核病的障礙。

二、MDR-TB患者密切接觸者LTBI的診斷現(xiàn)狀

到目前為止，LTBI尚缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也尚無(wú)鑒別LTBI感染菌株是否為MDR菌株的相關(guān)檢查方法。WHO所推薦的結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)和γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon-gamma release assay，IGRA)都是通過(guò)機(jī)體免疫反應(yīng)間接診斷LTBI，目前對(duì)LTBI的診斷主要基于患者病史、癥狀、體格檢查、IGRA或TST、胸部X線攝片和痰細(xì)菌學(xué)檢查進(jìn)行綜合評(píng)估[11]。TST和IGRA均不能作為L(zhǎng)TBI診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也都無(wú)法判斷患者所感染的菌株是否為MDR-TB菌株[12]，因此，難以對(duì)患者進(jìn)行精準(zhǔn)的防治。目前，MDR-LTBI的診斷主要依靠患者是否有MDR-TB的接觸史，此種方法具有較大的不確定性。為了探索更好的診斷方法，有學(xué)者對(duì)TST進(jìn)行了優(yōu)化，針對(duì)MTB的特異性抗原成功研制了新型結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(C-TST)，但是仍無(wú)法判斷是否為MDR-LTBI感染菌株。有研究發(fā)現(xiàn)，以流行病學(xué)調(diào)查和危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析的預(yù)測(cè)工具在某種程度上能達(dá)到生物標(biāo)志物篩查的效果[13-14]，但是，目前這些方法難以達(dá)到篩查L(zhǎng)TBI的目的，很難應(yīng)用于臨床實(shí)踐之中，這些預(yù)測(cè)工具也無(wú)法判斷患者是否為MDR-LTBI。在沒(méi)有準(zhǔn)確的診斷方法的情況下，如何優(yōu)化LTBI的診斷方法，特別是對(duì)于MDR-LTBI的診斷，仍然需要進(jìn)一步研究。

三、MDR-TB患者密切接觸者LTBI的預(yù)防性治療現(xiàn)狀和展望

WHO提出，完成規(guī)范的預(yù)防性抗結(jié)核治療療程是患者獲益和治療成功的重要決定因素，但是，目前關(guān)于MDR-TB患者密切接觸者的預(yù)防性抗結(jié)核治療相關(guān)研究較少、質(zhì)量較低，對(duì)預(yù)防性抗結(jié)核治療可能帶來(lái)的耐藥菌的產(chǎn)生情況尚不清晰，嚴(yán)重限制了相關(guān)建議的提出，所以WHO提出無(wú)論是否給予預(yù)防性抗結(jié)核治療，都需要對(duì)MDR-TB患者密切接觸者進(jìn)行至少2年嚴(yán)格的臨床觀察和監(jiān)測(cè)[4,15]。對(duì)于存在高危因素的MDR-TB患者的密切接觸者，臨床醫(yī)生可以在患者確診LTBI后，根據(jù)源病例的藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果制定預(yù)防性抗結(jié)核治療方案，特別是對(duì)5歲以下的MDR-TB患者密切接觸者而言，在有把握時(shí)予以預(yù)防性抗結(jié)核治療是利大于弊的[4,15]。其次，在治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)和患者依從性[15]。

有系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，MDR-LTBI人群在進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療后，MDR-TB的發(fā)病率降低了90%，說(shuō)明對(duì)MDR-LTBI人群進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療是十分關(guān)鍵并且有效的[16]。但是，目前對(duì)MDR-TB患者密切接觸者的預(yù)防性治療現(xiàn)狀不容樂(lè)觀，有研究篩選了來(lái)自8個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家的1007例MDR-TB患者密切接觸者，其中有高危人群775(77%)例，僅21例(2%)患者接受了預(yù)防性抗結(jié)核治療，在1007例患者中進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的有121例(12%)[17]。在這些結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家中，大多數(shù)MDR-TB患者密切接觸者屬于結(jié)核病高風(fēng)險(xiǎn)人群，但是僅有少數(shù)患者接受了常規(guī)預(yù)防性治療，這提示臨床醫(yī)生應(yīng)該重視對(duì)MDR-TB患者密切接觸者的預(yù)防性治療，特別是對(duì)有高危因素的人群的管理。

MDR-TB患者密切接觸者預(yù)防性抗結(jié)核治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)已于2015年啟動(dòng)，隨著研究證據(jù)的增多和新藥的出現(xiàn)，預(yù)防性抗結(jié)核治療的方案也在不斷變化中[18]。目前，左氧氟沙星是MDR-LTBI預(yù)防性治療的關(guān)鍵藥物，具有良好的耐受性和預(yù)防效果[19]。2015年WHO報(bào)告約有1/5的耐多藥結(jié)核分枝桿菌菌株對(duì)氟喹諾酮類藥物出現(xiàn)耐藥情況，部分學(xué)者擔(dān)心長(zhǎng)期使用氟喹諾酮類藥物會(huì)加劇耐藥菌株的出現(xiàn)[20]。Holland等[21]的成本-效益模型表明，使用氟喹諾酮類藥物對(duì)MDR-LTBI進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療可以減少醫(yī)療費(fèi)用，降低病亡率并提高患者的生活質(zhì)量。雖然在耐氟喹諾酮類MDR-TB的相關(guān)患者中，既往氟喹諾酮類藥物耐藥率高達(dá)85%，但是經(jīng)氟喹諾酮類藥物治療后，MDR-LTBI者中的活動(dòng)性MDR-TB發(fā)病率仍然顯著下降[22]。因此，使用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行預(yù)防性治療可能是一種具有成本-效益的策略。目前尚缺乏確鑿的機(jī)制來(lái)解釋這些研究結(jié)果，但其嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠^察分析是值得借鑒和學(xué)習(xí)的[23]。近年來(lái)，部分MDR-LTBI預(yù)防性抗結(jié)核治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明，氟喹諾酮類藥物應(yīng)單獨(dú)使用或聯(lián)合另外一種抗結(jié)核藥物使用，比如乙胺丁醇，使用氟喹諾酮類藥物聯(lián)合乙胺丁醇治療方案的成本-效益是最大的，其次是單用氟喹諾酮類藥物，最后是吡嗪酰胺聯(lián)合乙胺丁醇[16]。吡嗪酰胺藥物不良反應(yīng)較多，停藥率較高，有研究發(fā)現(xiàn)含吡嗪酰胺的MDR-LTBI預(yù)防性治療方案往往因不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥，所以為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)該避免聯(lián)合使用吡嗪酰胺[24-25]?；诂F(xiàn)有的證據(jù)，WHO指南推薦使用氟喹諾酮類藥物對(duì)MDR-LTBI進(jìn)行預(yù)防性治療，常用的氟喹諾酮類藥物有左氧氟沙星和莫西沙星，但是該建議的證據(jù)等級(jí)為“非常低”，目前尚缺乏證據(jù)等級(jí)較高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或隊(duì)列研究[12]。美國(guó)疾病預(yù)防控制中心也同樣推薦使用氟喹諾酮類藥物對(duì)MDR-LTBI進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療[11]。

兒童罹患MDR-TB的風(fēng)險(xiǎn)與成人相比更高，并且有較高的病亡率，這可能與不能早期診斷或治療有關(guān)[24]。因此，目前有學(xué)者建議在12個(gè)月內(nèi)有MDR-TB接觸史的兒童可使用新型的Xpert MTB/RIF Ultra進(jìn)行篩查診斷，及時(shí)進(jìn)行預(yù)防性治療是有益的[26]。在預(yù)防性治療方面，Gureva等[27]對(duì)58例罹患非氟喹諾酮類藥物耐藥的MDR-LTBI人群(<18歲)使用9個(gè)月氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星或莫西沙星)進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，發(fā)現(xiàn)該方案治療完成率可達(dá)90%，藥物不良反應(yīng)較少，僅有6例患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，其中1例患者因過(guò)敏反應(yīng)(蕁麻疹)停止預(yù)防性抗結(jié)核治療，并且該方法有著良好的療效，經(jīng)過(guò)1年的隨訪，未出現(xiàn)活動(dòng)性結(jié)核病患者。2020年，Huang等[28]使用異煙肼對(duì)19歲以下的MDR-LTBI人群進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)MDR-LTBI者使用異煙肼也可以取得良好的效果。

面對(duì)眾多的MDR-TB患者密切接觸者，是否都予以預(yù)防性抗結(jié)核治療仍然是一個(gè)重要的問(wèn)題[29]。為避免醫(yī)療資源的浪費(fèi)，需要對(duì)MDR-TB患者密切接觸者進(jìn)行危險(xiǎn)因素的分層研究，以找出LTBI進(jìn)展為活動(dòng)性MDR-TB的高風(fēng)險(xiǎn)人群，并對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，以降低活動(dòng)性MDR-TB的發(fā)病率，并減少因進(jìn)展為MDR-TB所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)高負(fù)擔(dān)和藥物高毒性等問(wèn)題。

四、MDR-TB患者密切接觸者中LTBI的管理

MDR-TB存在治療時(shí)間長(zhǎng)、治療效果較差、藥物不良反應(yīng)多和易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，應(yīng)該重視MDR-TB患者密切接觸者中LTBI人群的管理，以減少M(fèi)DR-LTBI被激活的可能。WHO建議中、高結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的國(guó)家對(duì)并發(fā)HIV感染、成人及兒童結(jié)核病密切接觸者、接受免疫抑制劑治療的患者，以及透析、器官移植、矽肺病患者進(jìn)行LTBI篩查[15]。我國(guó)《結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[30]要求以下高危人群需要予以預(yù)防性抗結(jié)核治療：與病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者密切接觸的5歲以下兒童LTBI者、HIV感染者及艾滋病患者中的LTBI者(或感染檢測(cè)未檢出陽(yáng)性而臨床醫(yī)生認(rèn)為確有必要進(jìn)行治療的個(gè)體)、與活動(dòng)性肺結(jié)核患者密切接觸的學(xué)生等新近LTBI者、使用腫瘤壞死因子治療者、長(zhǎng)期應(yīng)用透析治療者、準(zhǔn)備做器官移植或骨髓移植者、矽肺病患者，以及長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑的LTBI者。所以，面對(duì)MDR-TB患者的密切接觸者，有條件者均應(yīng)進(jìn)行LTBI篩查，確診為L(zhǎng)TBI者應(yīng)該予以對(duì)應(yīng)的預(yù)防性抗結(jié)核治療，特別是存在以上高危因素時(shí)。

對(duì)于絕大多數(shù)沒(méi)有MDR-LTBI診斷證據(jù)的密切接觸者，為避免預(yù)防性抗結(jié)核治療帶來(lái)的潛在不良反應(yīng)，應(yīng)避免對(duì)其進(jìn)行不必要的預(yù)防性治療[29]。Shah等[7]經(jīng)過(guò)系統(tǒng)綜述分析提出，當(dāng)確定為MDR-TB密切接觸者時(shí)，需要對(duì)其進(jìn)行24個(gè)月的密切監(jiān)測(cè)，以便早期診斷MDR-TB。無(wú)論是實(shí)施預(yù)防性抗結(jié)核治療還是密切監(jiān)測(cè)，都建議上報(bào)國(guó)家相關(guān)的結(jié)核病管理系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)性管理[29]。

五、問(wèn)題與展望

總之，目前的研究為MDR-TB密切接觸者的預(yù)防性治療提供了證據(jù)，這是減少M(fèi)DR-TB流行的重要環(huán)節(jié)。LTBI的診斷尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，其相關(guān)檢測(cè)方法無(wú)法確定是否為MDR-LTBI者，目前MDR-LTBI的預(yù)防性抗結(jié)核治療方案仍存在爭(zhēng)議，有必要對(duì)MDR-LTBI的診斷、治療和管理進(jìn)行更深層次的研究，探索更合理科學(xué)的診治策略。應(yīng)開展更多關(guān)于MDR-TB密切接觸者預(yù)防性抗結(jié)核治療的前瞻性研究，特別是探索二線抗結(jié)核藥物及新型藥物在MDR-LTBI預(yù)防性治療方面的潛在功效，完善目前臨床指南存在的不足，以達(dá)到終結(jié)結(jié)核病的目標(biāo)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳秋奇：起草修改文章；吳超玲：收集資料；張培澤、鄧國(guó)防：對(duì)文章的知識(shí)性內(nèi)容作批評(píng)性審閱