馮佩英

（1.中山大學附屬第三醫(yī)院變態(tài)反應（過敏）科，廣東廣州 510630；2.中山大學附屬第三醫(yī)院皮膚科，廣東廣州 510630）

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病，常合并食物過敏、變應性哮喘、變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）等其他過敏性疾病，故現(xiàn)被認為是一種系統(tǒng)性疾病。目前全世界至少有2.3億AD患者，其中發(fā)達國家兒童AD 患病率達10%～20%。2014 年我國12 個城市AD 的臨床流調(diào)顯示，1～7 歲兒童AD 患病率接近13%，1～12 月嬰兒AD 患病率高達30%［1-2］。AD 可嚴重影響患兒的生長發(fā)育和成人的生活質量，給患者、家庭和社會帶來沉重的負擔。雖然國內(nèi)外缺乏對特應性（atopic）精確的定義，普遍認為特應性是指個人和/或家族史有一種或多種過敏性疾病（包括AD、變應性哮喘、AR、食物過敏等），且常伴有IgE 升高。流行病學調(diào)查顯示，特應性體質患者早年罹患AD、食物過敏，隨后青少年或成人期發(fā)展為AR、哮喘等，該現(xiàn)象被稱為特應性進程（atopic march）或過敏進程（allergic march）［3］。特應性進程中的過敏性疾病可以序貫發(fā)生，也可以同時發(fā)生。我國研究數(shù)據(jù)顯示，16.7%AD 患者同時罹患哮喘，33.7%同時罹患AR 和變應性結膜炎［4］；超過85%哮喘患者同時罹患AR，有20%～30%AR 患者同時罹患哮喘［5］。AD 還可同時罹患蕁麻疹、嗜酸型慢性鼻炎鼻竇炎伴鼻息肉（chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP）、嗜酸性慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）、嗜酸性食管炎等其他多種過敏性疾病。因此，有學者提出將特應性患者同時患有超過1 種以上的過敏性疾病統(tǒng)稱為特應性共病（atopic comorbidities）或過敏性共?。╝llergic comorbidities）［6-7］。此外，AD 患者合并發(fā)生感染性疾病、炎性腸病、類風濕性關節(jié)炎、心血管疾病、精神障礙性疾病和淋巴瘤風險明顯增高［8］。AD作為特應性進程的起點，而AD及特應性共病之間可能存在共同的致病途徑，生物制劑可以通過改變?nèi)硌装Y狀態(tài)而對其共病產(chǎn)生影響。本文旨在回顧AD及常見的特應性共病發(fā)病機制的基礎上，對生物制劑治療AD 及特應性共病的應用進展進行綜述。

1 特應性皮炎及特應性共病的發(fā)病機制

盡管AD的臨床診斷是基于皮膚病變的形態(tài)特征、臨床分布體征及特應性病史，但AD 在年齡、種族、地理位置和特應性病史等多方面存在明顯的異質性，這可能與AD 的內(nèi)表型（endophenotype）有關［9］。根據(jù)IgE 水平，AD 可分為內(nèi)源型和外源型。外源型AD 多于2 歲以內(nèi)發(fā)病，有個人或家族過敏史，外周血IgE 水平和嗜酸性粒細胞水平增高。根據(jù)皮膚炎癥模式，AD 分為以Th2、Th22、Th17 和Th1 為主，或者幾種混合的炎癥模式。Th2 型炎癥多見于兒童期AD，而Th2/Th22 型混合炎癥多見于成人期AD，亞裔則以Th2/Th17混合炎癥為主［10］。

盡管AD 確切發(fā)病機制尚未完全闡明，目前研究認為遺傳因素、皮膚屏障功能障礙、環(huán)境因素和免疫異常等是重要的因素［11］。其中，Th2 型炎癥是AD 的基本特征，由Th2 細胞、嗜堿性粒細胞和2 型固有淋巴樣細胞等產(chǎn)生的IL-4 和IL-13 是介導AD發(fā)病的核心驅動因子，可通過直接作用于皮膚上皮細胞加重皮膚屏障功能障礙，受損的上皮細胞生成IL25、IL33 和胸腺基質淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等細胞因子，共同招募并激活固有免疫細胞，促進過敏原特異性T 細胞和B 細胞的形成，產(chǎn)生特異性IgE。Filaggrin等基因突變導致的皮膚屏障功能障礙使外界環(huán)境過敏原易于侵入表皮而啟動Th2 型炎癥，同時AD 皮損中金黃色葡萄球菌或馬拉色菌定植增加和菌群多樣性下降，促進了皮膚炎癥的進展。神經(jīng)-內(nèi)分泌等非免疫性因素可參與皮膚炎癥的發(fā)生和發(fā)展，2 型炎癥因子可加強神經(jīng)元對多種瘙癢原的敏感性，而瘙癢因子IL-31、TSLP 等可加重慢性瘙癢。反復搔抓促使角質形成細胞產(chǎn)生炎癥介質，也會導致自身抗原釋放，導致皮膚炎癥加重和持續(xù)，從而形成“瘙癢-搔抓-瘙癢”的惡性循環(huán)。此外，在AD 慢性期皮損中還可見Th1、Th17 和Th22 的混合炎癥浸潤，此類內(nèi)在型AD主要的發(fā)病機制仍有待進一步研究。

研究表明，特應性共病具有相似的易感基因/內(nèi)表型，其發(fā)生發(fā)展以2 型炎癥級聯(lián)反應為主要特征［12］。2型炎癥反應主要涉及Th2細胞、2型固有淋巴樣細胞及其分泌的細胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-9 和IL-13，主要功能為刺激B 細胞增殖并產(chǎn)生抗體，參與黏膜表面的屏障免疫［13］。IL-5可促進骨髓中嗜酸性粒細胞分化；IL-4、IL-13可促使嗜酸性粒細胞轉移到特定組織，激活B細胞產(chǎn)生IgE；IL-13還在黏液分泌、杯狀細胞增生等方面有重要作用。Th2 細胞分泌的細胞因子還可通過表達CC 趨化因子受體、皮膚淋巴細胞抗原等在皮膚局部發(fā)揮作用，或通過循環(huán)作用于全身，導致多系統(tǒng)過敏性疾病的發(fā)生。Bousquet 等［14］通過基于蛋白質相互作用網(wǎng)絡拓撲結構計算（MeDALL）分析，建立AD、哮喘和AR 等特應性共病分子機制的生物信息學模型，結果顯示這些疾病之間存在高度相似類群，2型炎癥通路是主要的相關發(fā)病機制，且有38%特應性共病是由IgE 介導。此外，2 型炎癥反應在哮喘、嗜酸性COPD、CRSwNP、嗜酸性食管炎等過敏性疾病中均發(fā)揮作用［15-17］。

因此，針對2 型炎癥的靶向治療不但可用于AD，還可擴展至相關的特應性共病。近年來，針對AD 致病過程中關鍵細胞因子的生物制劑主要有抗IL-4/13 單抗、抗IL-13 單抗、抗IgE 單抗、抗IL-33單抗等，臨床試驗顯示出顯著療效和良好的安全性。下面本文對生物制劑治療AD及特應性共病進行列舉（表1），為臨床治療更多Th2 介導的炎癥疾病提供新的選擇和依據(jù)。

表1 用于治療特應性皮炎及特應性共病的生物制劑Table 1 Biological agent for treating atopic dermatitis and atopic comorbidity

2 靶向特應性皮炎及特應性共病的生物制劑

2.1 靶向IL-4/IL-13 的生物制劑

IL-4 和IL-13 是Th2 細胞主要分泌的細胞因子，可誘導樹突狀細胞的分化和活化，激活B 細胞，刺激IgE 類轉化和嗜酸性粒細胞的募集，且可誘導IL-31表達，進而誘導瘙癢的產(chǎn)生［18］。Dupilumab為完全人源化單克隆抗體，通過與IL4R、IL-13R 共有的IL-4 Rα 亞單位結合，抑制IL-4/IL-13 信號轉導，減輕Th2 細胞的免疫應答，繼而減少嗜酸性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞聚集。目前在國際上已被批準用于中重度AD、伴嗜酸性粒細胞增多性或糖皮質激素依賴的中重度哮喘、常規(guī)治療無效的CRSwNP 治療。在AD 方面，Dupilumab 適應人群覆蓋了年齡在6 歲以上的患者，目前針對6 個月至5歲AD 患者的臨床試驗已進展至Ⅱ/Ⅲ期階段（NCT03346434、NCT 02612454）。此外，支氣管肺曲霉病、COPD、嗜酸性粒細胞性食管炎、慢性特發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、結節(jié)性癢疹、手部濕疹、阿司匹林性哮喘、阿司匹林不耐受和花生過敏等Ⅱ至Ⅳ期臨床試驗正在進行中（NCT04442269、NCT03930732、NCT03678545、NCT03749135、NCT04206553、NCT04256759、NCT04512339、NCT04442256）。

一項Dupilumab 治療AD 的真實世界研究報告顯示［22］，1 963 例AD 患者存在特應性共病的有977例（49.8%），其中AR 681 例（34.7%）、哮喘521 例（26.5%）、變應性結膜炎131 例（6.7%）、食物過敏132例（6.7%）和慢性鼻竇炎84例（4.3%）。Boguniewicz 等［23］回顧分析了入組SOLO 1、SOLO 2、CHRONOS 和CAFé 臨床研究中2 444 例中重度AD 患者，其中463 例（19%）合并哮喘，1 171 例（48%）合并鼻竇疾患，而311 例（13%）合并哮喘和鼻竇疾患。在治療16 周時，Dupilumab 除了明顯改善AD 患者的臨床癥狀和體征外，合并哮喘患者的ACQ-5 評分以及合并鼻竇疾患患者的SNOT-22 評分均顯著下降。Laidlaw 等［24］回顧分析入組SINUS-24 和SINUS-52 臨床研究中724 例CRSwNP 患者，其中428例（59.1%）合并哮喘。在治療24 周時，Dupilumab除了明顯改善CRSwNP 患者的鼻息肉評分、鼻塞評分、鼻吸氣流量峰值、Lund-Mackay CT 評分外，合并哮喘患者的FEV1和ACQ-6評分也明顯改善。

Dupilumab治療與安慰劑組的總體不良事件發(fā)生率相似，但在不同過敏性疾病患者中有同的報道，在AD患者為注射部位反應、眼瞼炎癥、結膜炎、角膜炎、鼻咽炎等，在哮喘患者中是注射部位反應、喉嚨痛、嗜酸性粒細胞數(shù)量的增加，而CRSwNP 患者中為鼻咽炎、鼻息肉、哮喘惡化、頭痛、鼻出血和注射部位紅斑等。

2.2 靶向IL-13 的生物制劑

IL-13 是由Th2 細胞、樹突狀細胞、肥大細胞和單核細胞產(chǎn)生的多效性細胞因子，通過與IL-13/IL-4α 復合物結合而誘導激活并促進過敏性疾病的發(fā)展。IL-13 在AD 急性期占主導地位，上調(diào)樹突狀細胞表達趨化因子CCL17、CCL18 和CCL22 以及內(nèi)皮細胞表達CCL26，這些細胞因子協(xié)同IL-5可進一步募集Th2 細胞和嗜酸性粒細胞，加重皮膚局部炎癥反應。Tralokinumab 和Lebrikizumab 是人源化免疫球蛋白IgG4 單抗，其通過與IL-13α 受體結合，從而防止IL-13 Rα1/IL-4 Rα復合體的形成，并抑制這一受體復合體介導的信號通路［25］。目前Tralokinumab 已獲得歐盟委員會上市批準治療中重度AD，美國FDA的上市批準正在進行中。

有3 項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（ECZTRA 1、ECZTRA 2 和ECZTRA 3）［26-27］，評估了Tralokinumab 作為單一用藥和聯(lián)合局部外用糖皮質激素在1 900 多例中重度成人AD 中的療效和安全性，結果顯示，在第16 周時，Tralokinumab 組分別有25%和33.2%的患者獲得EASI-75，有15.8%和22.2% IGA 評分達到0 或1，而且受試者的NRS、DLQI、SCORAD和POEM評分均有改善。

Lebrikizumab 治療成人中重度AD 的2b 期臨床試驗（NCT03443024）結果顯示［28］，在第16 周時，不同治療劑量的3 組Lebrikizumab 組的EASI 評分均明顯高于安慰劑組（45.8%），其EASI-50 的比例分別為66.4%、77%和81%，提示每2 周注射1 次250 mg Lebrikizumab 組的患者癥狀改善最為顯著；高劑量組瘙癢評分改善較其他組明顯，且最早在用藥第2 天起效。該藥在AD 治療中提供了快速、劑量依賴性的療效。治療組的不良反應發(fā)生率低，多主要為注射部位反應（5.7%）、皰疹病毒感染（3.5%）和結膜炎（2.6%）。另一項評估Lebrikizumab 療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床Ⅱ期臨床試驗［29］，納入209 例成人中重度AD 患者，獲得類似研究結果。

近期兩項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研 究（STRATOS 1 和 STRATOS 2）評估了Tralokinumab 對于重度難治性哮喘的療效和安全性［30］，共納入2 000 多例受試者，結果顯 示，在STRATOS 1 研究中Tralokinumab 可降低FeNO≥37 ppb 患者的年度哮喘急性發(fā)作頻率44%，但在STRATOS 2 研究有不一致的結果，Tralokinumab 并不能明顯減少FeNO≥37 ppb 患者的年度哮喘急性發(fā)作頻率，提示IL-13 不是引發(fā)重度哮喘的急性加重的重要因子。一項納入6 項隨機臨床試驗的薈萃分析表明，Tralokinumab 耐受性良好，F(xiàn)EV1略有改善，但不能減少重度未控制哮喘的病情惡化［31］。國內(nèi)學者也通過Meta 分析系統(tǒng)評價抗IL-13 單抗治療中重度難治性哮喘的療效與安全性，納入8 項隨機對照試驗，結果顯示抗IL-13 單抗可改善患者肺功能及生活質量，降低患者急性加重的發(fā)生率［32］。評估Lebrikizumab 對重度難治性哮喘的療效和安全性的Ⅱ臨床試驗（NCT00873860、NCT01402986、NCT02449473）和Ⅲ期臨床試驗（NCT01867125、NCT01868061 ），研究結果 表明Lebrikizumab在降低患者哮喘惡化率方面結果存在不一致，也未顯著降低支氣管嗜酸性粒細胞計數(shù)［33］。

2.3 抗IgE單抗

IgE是引起I型變態(tài)反應的主要因子，可通過高親和力IgE 受體FcεRI 結合肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及樹突狀細胞促使它們在過敏原暴露的情況下被激活，釋放促炎癥因子參與2 型炎癥通路等多種生物效應。Omalizumab 為第一個成功開發(fā)的人源化的抗IgE 單克隆抗體，靶向結合IgE，減少游離IgE 的水平，可阻斷IgE 與嗜堿性粒細胞和肥大細胞上的高親和力FcεRI 受體結合，穩(wěn)定肥大細胞、嗜堿性粒細胞和樹突狀細胞并抑制細胞激活，減少炎癥細胞的激活和炎癥介質的釋放，從而阻斷誘發(fā)氣道或皮膚的炎癥級聯(lián)反應。此外，研究表面抑制IgE可以減少氣道上皮和平滑肌細胞釋放的生長因子來緩解氣道重塑，并且可以抑制T 細胞成熟，減少漿細胞IgE 的產(chǎn)生。Omalizumab 先后被FDA 批準用于中重度持續(xù)性變應性哮喘、慢性特發(fā)性蕁麻疹和重度CRSwNP的治療。

Omalizumab 是第一個獲批用于治療哮喘的靶向生物制劑，目前被批準用于6 歲以上中重度持續(xù)變應性哮喘的患者。臨床實踐［34］表明Omalizumab可有效減少哮喘癥狀、哮喘急性發(fā)作及嚴重程度，以及減少ICS 等藥物使用時間及劑量，改善患者的整體生活質量。短期季節(jié)性靶向治療可以預防兒童哮喘急性發(fā)作，而長期治療可預防哮喘急性發(fā)作的持久性。同時，Omalizumab適用于變應性哮喘合并AR、慢性鼻竇炎或變應性結膜炎等有嚴重特應性共病的兒童。一項來自捷克的真實世界研究顯示［35］，229 例重度哮喘患者合并慢性蕁麻疹（85.7%）、AR（82.2%）、AD（82.1%）和食物過敏（67.3%）是常見的，應用Omalizumab 治療12 個月后，不但在哮喘的ACT 評分、FeNO 水平和FEV1等方面顯著改善，而且合并的特應性共病也獲得相應的癥狀和體征改善。Velling 等［36］報道12 例重度哮喘患者應用Omalizumab 治療12 個月，其中合并AD的3 例患者對療效更佳，哮喘的口服激素用量較少，AD的癥狀和體征也改善。

2.1.3 CGF促進骨組織修復再生臨床應用 CGF在口腔外科方向臨床運用上，國內(nèi)外學者做了多方向的嘗試，取得了良好的結果。有學者[15]通過在臨床上拔除下頜智齒60顆，將CGF壓制成膜放入拔牙窩中，在術后3個月和6個月用影像學觀察拔牙創(chuàng)，得出結論CGF可減少拔牙創(chuàng)吸收、減少炎癥反應以及促進創(chuàng)口軟組織的愈合。龔仁國等[16]在下頜第三磨牙拔出后的牙槽窩內(nèi)放入CGF，通過觀察創(chuàng)口出血情況和術后并發(fā)癥發(fā)現(xiàn)CGF可以減少拔牙創(chuàng)面的出血情況和干槽癥的發(fā)生率，并且在飲食、疼痛等方面的 PoSSe值均低于對照組。這些臨床研究提示：拔牙術術后運用CGF可比較明顯減輕疼痛和并發(fā)癥，加速骨組織和軟組織的愈合。

新近兩項隨機、多中心、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（POLYP 1，POLYP 2）發(fā)現(xiàn)［37］，Omalizumab 對以Th2 型炎癥反應為主、具有明顯高嗜酸性粒細胞息肉和高血清IgE水平的CRSwNP患者有顯著療效。POLYP 1 研究入組了138 例患者，POLYP 2 研究入組了127 例患者，結果顯示，Omalizumab 治療組患者在治療第24 周平均鼻息肉評分和平均每日鼻充血評分均取得了顯著的改善，而且在第4 周時已表現(xiàn)出顯著改善。此外，Omalizumab 治療組在SNOT-22 量表評分、嗅覺識別測試評分、鼻部癥狀總評分等方面明顯改善。肥大細胞分泌的骨膜蛋白可能是嗜酸性CRSwNP 對Omalizumab 產(chǎn)生治療反應的生物標志物。

臨床上，越來越多的CRSwNP 合并有哮喘、AR、阿司匹林不耐受三聯(lián)征等疾病，尤其在嗜酸型CRSwNP 亞型中。既往研究表明，Omalizumab 可減輕合并哮喘的CRSwNP 患者的氣道癥狀，降低鼻內(nèi)鏡下鼻息肉評分和Lund-Mackay CT 評分，改善生活質量，并減少手術治療的需要［38-39］。CRSwNP 具有高度異質性特征，其內(nèi)在型通常有許多特應性共病，如變應性哮喘、變應性真菌性鼻竇炎、阿司匹林性哮喘、多血管炎性的嗜酸性肉芽腫病、原發(fā)性纖毛運動障礙、囊性纖維化疾病等。除哮喘以外，臨床上僅有個別關于Omalizumab 治療上述特應性共病的病例報道［40］，樣本量小、缺乏長期隨訪等缺點，目前缺乏相關臨床大樣本研究。

在皮膚病方面，大量國內(nèi)外臨床研究以及系統(tǒng)評價和薈萃分析證實了Omalizumab 對慢性特發(fā)性蕁麻疹的療效及安全性，應答率為52%～90%，而對于皮膚劃痕癥、寒冷性和日光性蕁麻疹等誘發(fā)性蕁麻疹也有一定療效［41］。對于AD，既往的驗證性或隨機性試驗提示Omalizumab 在改善AD 患者癥狀和體征方面與安慰劑組相當。有Meta 分析表明Omalizumab 對AD 無顯著療效［42］。然而，Chan 等［43］報道一項評估Omalizumab 治療4～19 歲重度兒童AD 的隨機、雙盲安慰劑對照Ⅳ期臨床試驗（NCT 02300701），納入62例患兒，結果顯示，在治療24周時，Omalizumab 治療組（30 例）可顯著改善患兒的SCORAD 評分和改善其瘙癢癥狀，提高患兒生活質量，作者認為Omalizumab 對兒童AD 比成人AD 療效更好。

Omalizumab的安全性良好，目前的安全性數(shù)據(jù)顯示未檢測到抗Omalizumab 抗體，不良反應在多數(shù)研究中與對照組相當，常見不良反應為注射部位局部反應、上呼吸道感染、頭痛、關節(jié)痛、鼻咽炎、鼻竇炎、咳嗽、惡心等，但也有個別報道注射后出現(xiàn)嚴重過敏反應。除了Omalizumab 之外，其他抗IgE 單抗例如Ligelizumab（QGE031）和Quilizumab（MEDI4212）正在臨床試驗進行中。

2.4 靶向IL-5的生物制劑

IL-5屬于造血生長因子細胞因子家族，主要由活化的Th2 細胞及肥大細胞分泌，在嗜酸性粒細胞的增殖、遷移和分化中起十分重要的作用。Mepolizumab 和Reslizumab 是高親和力的人源化抗IL-5單克隆抗體，通過阻斷IL-5 的作用，抑制體內(nèi)的嗜酸性粒細胞增多。而Benralizumab抗IL-5R單克隆抗體，直接作用于嗜酸性粒細胞表面的IL-5Rα，通過強化抗體依賴的細胞毒作用快速清除體內(nèi)的嗜酸性粒細胞。這三種靶向IL-5 的生物制劑已先后被FDA 和歐洲藥品管理局批準用于治療重度嗜酸性細胞性哮喘。此外，Mepolizumab 和Benralizumab也獲批用于嗜酸粒細胞性肉芽腫性多血管炎和嗜酸性粒細胞增多綜合征的治療，而Mepolizumab 于2021年新增加了CRSwNP的適應癥。

AD 患者的外周血和組織中嗜酸性粒細胞水平通常有升高，且與疾病的活動和嚴重程度相關。學者們認為靶向嗜酸性粒細胞活性的抗IL-5 生物制劑可能有助于AD 的治療。但是，兩項小樣本評價Mepolizumab 治療中重度AD 療效和安全性研究結果提示，AD 患者外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)明顯下降了，但其癥狀、醫(yī)師總體評分和SCORAD 評分等未獲得顯著改善［44］。Pham 等［45］報道一例重度哮喘合并AD的14歲亞洲女患者經(jīng)過Benralizumab治療后，不但哮喘癥狀和體征明顯改善，AD的癥狀也獲得顯著緩解。鑒于AD 的異質性，靶向IL-5 的生物制劑是否對合并嗜酸性粒細胞性哮喘的AD或合并CRSwNP 的AD 更有效，有待進一步臨床大樣本研究。

2.5 靶向TSLP的生物制劑

TSLP 是一種上皮細胞衍生的細胞因子，與由IL-7受體α鏈和TSLPR鏈組成的受體結合，可利用JAK1 和JAK2 的結合來激活STAT5 蛋白，通過激活樹突狀細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞、嗜堿性粒細胞而產(chǎn)生Th2 型細胞因子。Tezepelumab 是一種全人源化IgG2λ 單抗，能特異性的結合人TSLP，阻止TSLP 與TSLP 受體復合物結合，從而抑制多種下游炎癥途徑。

一項Ⅱa 期臨床研究（NCT02525094）評估Tezepelumab聯(lián)合外用糖皮質激素治療中重度AD的療效和安全性［46］，納入113 例受試者，結果顯示，在治療12 周時，Tezepelumab 組有64.7%的患者達到EASI-50，而安慰劑組僅有48.2%，但差異無統(tǒng)計學意義。Ⅱb期試驗（NCT03809663）也因未獲得治療終點而被終止。此外，另一個靶向TSLP 的單克隆抗體MK-8226 也因業(yè)務原因其臨床試驗（NCT01732510）被終止。

TSLP 被認為是啟動氣道過敏性炎癥的重要因子和必要條件，在哮喘患者氣道中的表達增加，并與疾病嚴重程度相關，且TSLP 的表達水平與鼻竇粘膜中Th2 細胞因子的表達呈正相關。目前Tezepelumab 有多項針對難治性哮喘和CRSwNP 的臨床試驗（NCT03927157、NCT03347279、NCT03347279、NCT03706079、NCT02054130、NCT04048343、NCT04851964）已完成或正在進行中。初步研究結果顯示，Tezepelumab 可以有效緩解各種原因引起的嚴重哮喘，降低哮喘急性發(fā)作率，還可減少血嗜酸性粒細胞計數(shù)，降低FeNO 和IgE 水平，提示該單抗藥物可以抑制多個炎癥通路［47］。Emson 等［48］采用事后分析PATHWAY 臨床試驗中（NCT02054130）合并和不合并鼻息肉的嚴重哮喘患者對Tezepelumab 治療的差異，結果顯示，合并鼻息肉的哮喘患者血清嗜酸性粒細胞計數(shù)、IL-5、IL-13 和FeNO 水平均高于不合并鼻息肉組；與安慰劑組相比，210 mg Tezepelumab 治療可明顯降低哮喘患者AAER 評分，在合并和不合并鼻息肉患者中分別為75%和73%，提示無論合并鼻息肉與否，Tezepelumab 有廣泛的抗2 型炎癥作用。因此，Tezepelumab 有望成為治療難治性哮喘和CRSwNP 的新選擇。

2.6 靶向IL-33的生物制劑

Etokimab（ANB020）是一種人類單克隆IgG1 抗體，可高效的中和IL-33。目前在AD、哮喘和食物過敏有初步的臨床研究報道。Chen等［49］報道12例中重度AD 患者靜脈注射單劑量Etokimab 后可獲得快速和持續(xù)的臨床療效。在治療第29 天，有83%受試者達到EASI-50 和33%受試者達到EASI-75，且受試者外周嗜酸性粒細胞較對照組明顯下降。所有受試者對Etokimab的耐受性良好，最常見的不良反應是頭痛、上呼吸道感染、尿路感染和局部腫脹。

AnaptysBio 網(wǎng)站報道了Etokimab 治療25 例嚴重嗜酸性哮喘的Ⅱa 期臨床研究（NCT03469934），結果顯示Etokimab 治療組FEV1得到迅速改善，血液中嗜酸性粒細胞下降病持續(xù)減少。在一項成人花生過敏的Ⅱa 期藥物臨床研究中（NCT02920021）中，15 例患者接受Etokimab 治療2 周后有73%（11/15）可以耐受275 mg 花生蛋白而不會引起過敏反應［50］。目前針對成人CRSwNP 的Ⅱ期研究（NCT03614923）已完成，但尚未見相關報道。REGN3500（SAR440340）是賽諾菲與再生元共同開發(fā)的一種全人源抗IL-33 單抗藥物，針對AD、哮喘、COPD 的Ⅱ期多中心臨床藥物安全性試驗正在進行（NCT03736967、CT03738423、NCT03387852、NCT03546907）；另外有兩項COPD患者的Ⅲ期藥物臨床試驗在招募受試者（NCT04701983、NCT04751487）。

2.7 其他靶向生物制劑

除了上述靶點外，針對Th2型炎癥反應和瘙癢因子的生物制劑還有抗IL-22 的單克隆抗體Fezakinumab、IL-31 Rα 的單克隆抗體Nemolizumab、抗IL-17A 的單克隆抗體Secukinumab、抗IL-12/23 的單克隆抗體Ustekinumab、抗OX40 的單克隆抗體（GBR 830）均有應用于AD治療的個案報道或I/Ⅱ臨床試驗，未來有望應用于其他特應性共病的治療中。

3 總結與展望

隨著生物制劑的的興起和臨床使用，給AD 患者尤其是中重度AD 的治療帶來了希望。如今，人們逐漸意識到AD 是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，并與特應性共病之間可能存在共同的2 型炎癥通路，目前有證據(jù)表明生物制劑治療可以防治特應性共病相關的炎性損害。期望隨著研究的進一步深入，AD 的發(fā)病機制更加明確，針對AD 的不同內(nèi)表型，挖掘更靈敏的生物標志物，開發(fā)更高效、安全的生物制劑應用于臨床中，使AD 及特應性共病的治療方案不斷優(yōu)化，以達到更精準、更安全的治療效果。