任 麗，黃 凱，胡永全，范念念，鄒明遠，孫俊杰，袁 超，李玉云

分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)是最常見的甲狀腺癌病理類型，其惡性程度較低，絕大多數(shù)病人規(guī)范治療后預后較好，10年生存率高達93%[1]，15年生存率亦高于87%[2]，但其中約30%的DTC病人會出現(xiàn)復發(fā)或轉移[3]。因而，對DTC病人的終生規(guī)范化隨訪和監(jiān)控尤為重要。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American thyroid association，ATA)對131I治療后的療效反應進行了分級，同時提出了動態(tài)評估的概念[4]。動態(tài)危險度評估體系(dynamic risk assessment system，DRAS)根據(jù)DTC術后131I治療隨訪過程中血清學甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、頸部彩超、CT及131I全身顯像等影像學表現(xiàn)對任意時間點的臨床轉歸進行實時分析、動態(tài)評估，有助于及時修訂治療方案，為實現(xiàn)DTC病人個體化治療提供依據(jù)。本研究基于治療反應評估體系，動態(tài)評估非遠處轉移DTC病人療效的變化，著重研究影響病人最佳療效反應的因素，探討術后首次131I治療前Tg(preablative stimulated thyroglobulin，ps-Tg)預測DTC病人ER的價值，為DTC病人規(guī)范化、個體化治療提供一定的參考價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2010-2017年在蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院行131I治療的DTC病人，共772例。經(jīng)篩查納入滿足以下全部標準者160例:(1)均接受雙側甲狀腺全切或次全切除術，術后行131I治療及促甲狀腺激素(TSH)抑制治療；(2)首次131I治療后隨訪24個月未發(fā)現(xiàn)遠處轉移；(3)治療前、后的血清學及影像學檢查詳盡、隨訪數(shù)據(jù)完整，并能積極配合本研究；(4)血清甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)陰性(<115 U/mL)。

1.2 方法

1.2.1 療效評估及分組 遵照2015年ATA指南[4]，根據(jù)病人隨訪中血清學檢測指標Tg、TgAb和影像學檢查如131I顯像、頸部超聲、CT、磁共振成像及PET/CT將術后131I治療的療效反應分為反應滿意(excellent response，ER)、療效不確切(indeterminate response，IDR)、血清學治療反應不佳(biochemical incomplete response，BIR)和結構性治療反應不佳(structural incomplete response，SIR)。復發(fā)危險分層依據(jù)2018年版中國《甲狀腺癌診療規(guī)范》[5]。TNM分期采用第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committeeon Cancer，AJCC)推薦的分期系統(tǒng)[4]。

1.2.2 觀察指標 病人停止服用任何甲狀腺激素、低碘飲食4周，當TSH>30 μIU/mL時擬給予適當劑量的131I，給藥前3～4 d采集空腹靜脈血2 mL，不抗凝，化學發(fā)光法測定血清Tg(美國貝克曼庫爾特，DXi 800)、TgAb和TSH(美國羅氏，cobase601)。淋巴結轉移率=切除轉移淋巴結數(shù)/切除淋巴結總數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用χ2檢驗、Fisher精確檢驗和Mann-WhitneyU秩和檢驗、多因素logistic回歸分析和受試者工作特征(receiver operating character,ROC)曲線。

2 結果

2.1 一般資料 共納入160例病人，其中男53例，女107例。首次131I治療時年齡48.61±17.69(18～84)歲。中位隨訪時間為69(48～144)個月。

2.2 DTC病人術后131I治療療效的動態(tài)評估情況 動態(tài)評估病人131I治療后6～12個月(初始評估)與12～24個月(終末評估)的療效，進一步比較分析初始評估與終末評估時病人的療效反應發(fā)現(xiàn)，與初始評估時相比，終末評估時ER率顯著升高(P<0.01)，IR和BIR率均明顯降低(P<0.05)(見表1)。37.84%(28/74)初始評估為非ER(包括IR、BIR和SIR)病人在隨訪期末轉變?yōu)镋R，62.16%(46/74)病人仍評估為非ER；而2.33%(2/86)初始評估為ER的病人中隨訪期末轉變?yōu)榉荅R(IR 1例和BIR 1例)，97.67%(84/86)在隨訪期末仍評估為ER。

表1 DTC病人131I治療后初始評估與終末評估時療效的比較[n；百分率(%)]

2.3 DTC病人術后131I治療后24個月ER與非ER病人組間臨床基本特征的比較 根據(jù)術后131I治療隨訪滿24個月時的療效反應情況，將DTC病人分為ER組(74.23%，112/160)，非ER(25.77%，48/160)。2組間比較，ER組年齡小、血清ps-Tg水平較低、隨訪期內(nèi)131I治療次數(shù)<3、131I治療總劑量<500 mCi、初始危險分層低危者、初始TNM分期Ⅰ～Ⅱ期者比例高于非ER組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

表2 DTC病人131I治療后24個月ER與非ER組間臨床、病理特征的比較

2.4 影響DTC病人ER的單因素與多因素分析 以ER為因變量將年齡、血清ps-Tg、131I治療次數(shù)、131I治療總劑量、初始危險分層及初始TNM分期納入單因素logistic分析，結果顯示：ps-Tg、初始危險度分層是影響DTC病人ER的危險因素(P<0.05～P<0.01)，將ps-Tg、初始危險度分層繼續(xù)納入多因素logistic回歸分析，ps-Tg是DTC病人獲得ER的保護因素(OR=0.942，P<0.01)(見表3)。

表3 影響DTC病人終末療效評估ER的因素分析

2.5 血清ps-Tg預測DTC病人非ER的ROC曲線分析 血清ps-Tg預測治療療效的ROC曲線(見圖1)，ps-Tg預測DTC病人初始評估及終末評估時非ER的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)、敏感性、特異性分別為0.884、84.40%、85.30%及0.762、69.70%、76.60%，根據(jù)Youden指數(shù)，血清ps-Tg預測初始評估和終末評估時病人非ER的最佳臨界值為16.62 ng/mL和46.37 ng/mL(P<0.01)(見表4)。

表4 ps-Tg預測DTC病人非ER的ROC曲線分析

3 討論

DTC是相對惰性的惡性腫瘤，腫瘤相關死亡率低，10年生存率達93%左右[1]。臨床通過“手術+131I放射治療+甲狀腺素替代”治療手段可以使絕大多數(shù)DTC病人得到完全緩解、部分緩解或病情穩(wěn)定[6-7]。但DTC極易發(fā)生復發(fā)和/或轉移，約30%的DTC病人會出現(xiàn)復發(fā)或轉移[1-2]。因而，對DTC病人的終生規(guī)范化隨訪和監(jiān)控尤為重要。伴隨疾病自然轉歸及其對治療的不同反應，DTC病人的復發(fā)及腫瘤相關死亡風險不斷地發(fā)生變化。精確的復發(fā)風險分層及實時動態(tài)的療效評估是DTC個體化131I治療的基礎。因此，建立連續(xù)動態(tài)危險度評估模式，即根據(jù)隨訪過程中獲得的新數(shù)據(jù)實時修正DTC病人的腫瘤分期及復發(fā)危險度分層，將更有助于修訂后續(xù)的治療、隨訪方案。研究顯示不同療效反應的病人，長期隨訪中其預后亦有不同，研究顯示療效評估為ER的病人10年隨訪中其復發(fā)率低于4%、疾病相關死亡率亦低于1%；評估為BIR的病人，其隨訪過程中疾病相關死亡率約為11%，并且一旦BIR病人發(fā)生遠處轉移，其疾病相關死亡率驟升，高達50%[4]。進一步體現(xiàn)治療對疾病預后的影響，以及動態(tài)療效反應評估對隨訪的重要指導意義。

本研究基于2015年ATA治療反應評估體系，隨訪并動態(tài)評估DTC病人術后131I治療3、6、12及24個月時病人反應體系的變化，發(fā)現(xiàn)隨著隨訪時間的延長，病人ER率呈顯著上升趨勢，闡述131I初始治療對于DTC病人的有效性。依據(jù)上述研究結果我們建議對動態(tài)評估達到ER的病人可放松隨訪的頻率及強度，適當放寬TSH抑制治療的目標，以避免過度治療及增加病人的心理負擔。

血清ps-Tg水平是指術后首次131I治療前未服或停服左旋甲狀腺素鈉片，TSH>30 μIU/mL時測定的血清Tg水平，ps-Tg水平與腫瘤的術后殘留情況、初始治療后疾病的情況密切相關。ps-Tg不僅可以預測疾病的緩解、持續(xù)、復發(fā)及轉移情況[8]，本課題組前期研究表明，ps-Tg是DTC遠處轉移的獨立危險因素及重要預測指標[9]。ps-Tg亦被作為評估初始131I治療的療效反應及指導后續(xù)治療的重要參考指標[4，10-12]。在隨訪中，血清學Tg結合頸部超聲進行評估可進一步提高靈敏性和陰性預測價值[13-15]。本研究中DRAS主要包括血清學及影像學評估，能夠提高監(jiān)測準確率并及時探測到疾病復發(fā)情況。血清ps-Tg是影響非遠處轉移DTC病人131I治療后獲得ER的獨立危險因素。并且ps-Tg預測初始評估及終末評估療效的AUC、敏感性及特異性分別為0.884，84.40%、85.30%及0.762，69.70%、76.60%，可見ps-Tg在動態(tài)評估治療療效具有重要價值，初識評估和終末評估時當血清ps-Tg高于16.62 ng/mL和46.37 ng/mL時，臨床醫(yī)生應高度重視治療療效為非ER的可能性，及時采取相應措施。

綜上，本研究主要探討DRAS對131I治療DTC病人療效評估的指導價值及影響病人ER的主要因素，結果顯示，血清ps-Tg是影響DTC病人終末期ER的獨立危險因素，對預測初始評估和終末評估療效具有一定的臨床應用價值。同時，我們也應該注意血清ps-Tg受到血清TSH、TgAb水平及術后甲狀腺殘余組織等多種因素的影響，目前在指導131I治療決策方面尚無明確的最佳ps-Tg界值。進行病人術后風險評估時仍需綜合考慮血清ps-Tg、腫瘤病理、頸部彩超、131I全身顯像等結果，以制定出合理的治療方案。而有關ps-Tg水平與DTC病人初始治療后疾病狀態(tài)及預后的關系仍需大樣本、多中心的前瞻性臨床研究。