陳培東，白書敏，周碩明，李 衛(wèi)

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東 廣州 510000)

甲狀腺是重要的內(nèi)分泌器官，是下丘腦-垂體-甲狀腺軸的重要組成部分。其在人體中合成并分泌甲狀腺激素(Thyroid Hormone,TH)，在調(diào)節(jié)人體的新陳代謝及機體生長發(fā)育起關(guān)鍵作用。原發(fā)性甲狀腺功能減退(Primary Hypothyroidism)定義為甲狀腺本身疾病使人體中TH合成或分泌減少，機體對TH的供應(yīng)不足，導(dǎo)致人體新陳代謝及生長發(fā)育發(fā)生紊亂的全身低代謝綜合征。垂體增生(Pituitary Hyperplasia)是指垂體前葉細(xì)胞非腫瘤性增殖而出現(xiàn)垂體體積增大。原發(fā)性甲狀腺功能減退抑制下丘腦-垂體-甲狀腺軸負(fù)反饋機制，使垂體反應(yīng)性增生。在19世紀(jì)50年代，NIEPCE首次報導(dǎo)成人原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生病例。Khawaja等人[1]調(diào)查了53例原發(fā)性甲狀腺功能減退患者發(fā)現(xiàn)其中70%伴有垂體增生。原發(fā)性甲狀腺功能減退導(dǎo)致的繼發(fā)性垂體增生由于在影像學(xué)上難以與垂體腺瘤明確鑒別而常被誤診[2]，導(dǎo)致臨床采用錯誤的治療方法，延誤患者治療時機。因此，本文對國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析及總結(jié)，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)人員對原發(fā)性甲狀腺功能減退伴反應(yīng)性垂體增生病變的重視，減少誤診、漏診。

1 原發(fā)性甲狀腺功能減退的定義、分類及治療

甲狀腺功能減退是指由于各類因素導(dǎo)致機體低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗的內(nèi)分泌疾病。國外報道患病率為0.8%～1.0%，發(fā)病率3.5/1 000，女性患者較男性多。根據(jù)發(fā)病機制及年齡分類，可分為先天性甲減及獲得性甲減。根據(jù)病變發(fā)生的部位分類，可分為原發(fā)性甲減、中樞性甲減及甲狀腺激素抵抗綜合征。其中以原發(fā)性甲減多見，約占95%[3]。引起原發(fā)性甲減的發(fā)病機制復(fù)雜，可由甲狀腺手術(shù)、自身免疫及131I治療等導(dǎo)致，引起機體分泌TH不足致神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多器官多系統(tǒng)損傷，直接影響患者的生活質(zhì)量。目前，臨床上有多種甲狀腺功能減退治療方法，其中甲狀腺激素替代療法應(yīng)用最廣。左旋甲狀腺素鈉片是目前最常用的藥物，主要通過抑制垂體中促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating Hormone,TSH)細(xì)胞增殖發(fā)揮作用，療效確切，可獲得滿意療效。

2 垂體增生的分類

2.1 按病因分類垂體增生受多方面因素影響，根據(jù)其病因可分為生理性增生及病理性增生。生理性增生常見于新生兒，青春期、妊娠期哺乳期及更年期。垂體細(xì)胞比例在不同性別、不同年齡及不同生理狀態(tài)下具有差異性。上述時期因激素的生理變化，使垂體體積及形狀發(fā)生改變，在女性表現(xiàn)尤為突出。病理性增生則多見于內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)紊亂，其中包括下丘腦生長激素釋放激素(Growth Hormone-releasing Hormone,GHRH)及促甲狀腺激素釋放激素(Thyrotropin-releasing Hormone,TRH)分泌過度、催乳素抑制激素分泌不足等、多巴胺能抑制作用和性激素、腎上腺皮質(zhì)激素和甲狀腺激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制[4]。甲狀腺功能減退是病理性垂體增生最常見的病因[5]。生理性增生一般不需要進(jìn)行治療，具有可逆性。而病理性增生需要進(jìn)行治療，部分患者可在治療后得到緩解。

2.2 按組織學(xué)分類垂體增生按組織學(xué)分類可分為彌漫性增生和結(jié)節(jié)性增生。彌漫性增生腺體細(xì)胞數(shù)量增多，但細(xì)胞形態(tài)及腺泡結(jié)構(gòu)幾乎不受影響，為一種垂體對生理性刺激的反應(yīng)。結(jié)節(jié)性增生表現(xiàn)腺泡增大但尚完整，具有增生性細(xì)胞團，增生區(qū)界限不清，細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變及假包膜形成[6]。原發(fā)性甲狀腺功能減退致垂體增生主要以結(jié)節(jié)性增生為主。

3 原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生

3.1 發(fā)病機制目前，原發(fā)性甲狀腺功能減退導(dǎo)致垂體增生確切發(fā)病機制尚不明確。臨床上，TSH細(xì)胞增生是該病發(fā)生的常見原因，垂體增生程度與血TSH濃度呈現(xiàn)正相關(guān)[7]。根據(jù)垂體增生病理結(jié)果顯示，增生的垂體細(xì)胞主要表達(dá)TSH，部分表達(dá)催乳素(Prolactin,PRL)，散在表達(dá)卵泡刺激素(Follicle-stimulating Hormone,FSH)、黃體生成素(Luteinizing Hormone,LH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic Hormone,ACTH)、生長激素(Growth Hormone,GH)。目前認(rèn)為，垂體反應(yīng)性增生是原發(fā)性甲狀腺功能減退，甲狀腺素負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制喪失的結(jié)果。下丘腦過度分泌的TRH可刺激垂體前葉前內(nèi)側(cè)部的TSH細(xì)胞增殖，導(dǎo)致垂體增大[4]。TRH不僅對TSH的分泌具有促進(jìn)作用，同時也促進(jìn)PRL的分泌，使垂體對多巴胺的敏感性下降并抑制PRL的代謝[8]，故PRL細(xì)胞增生在臨床上也較常見，有文獻(xiàn)報道發(fā)生率可達(dá)40%[9]。在病程長的患者中，TSH細(xì)胞及PRL細(xì)胞常同時增生。同時，TSH細(xì)胞增生壓迫到同位于垂體前葉的GH細(xì)胞空間，導(dǎo)致原發(fā)性甲狀腺功能減退可使垂體分泌GH減少。

3.2 診斷

3.2.1 臨床表現(xiàn) 原發(fā)性甲狀腺功能減退導(dǎo)致垂體增生起病隱匿，多從青春期前開始發(fā)病，發(fā)病多年后才被發(fā)現(xiàn)，可能與患者表達(dá)能力不足、臨床忽視有關(guān)。青春期前，該病主要為表現(xiàn)甲狀腺功能減退，如身材矮小、便秘、怕冷及粘液性水腫等癥狀，部分表現(xiàn)為骨齡落后、智力異常、心包積液、性發(fā)育遲緩及高泌乳素血癥。而成年人主要表現(xiàn)為垂體壓迫及甲狀腺功能減退癥狀癥狀。部分情況下，垂體增生具有一定的腫瘤行為，對鄰近結(jié)構(gòu)進(jìn)行壓迫[10]。因垂體增生突破鞍膈可出現(xiàn)頭痛、視物模糊或視野缺損等表現(xiàn)。Hekimsoy等[11]發(fā)現(xiàn)32%原發(fā)性甲狀腺功能減退患者伴有PRL增高，故女性患者可出現(xiàn)泌乳、閉經(jīng)及不孕癥狀。也有少許報道女性患者伴有雙側(cè)卵巢增大及多房性囊腫[12]。

3.2.2 實驗室檢查 垂體激素檢查是必要手段。患者表現(xiàn)為FT3、FT4、T3、T4低下，而TSH增高，可伴其他激素增高，最常見為PRL。PRL細(xì)胞增生時PRL水平偶可達(dá)>300 μg/L,但多數(shù)在80～100 μg/L，較PRL腺瘤水平低。甲狀腺可刺激GH的合成，故原發(fā)性甲狀腺功能減退患者可伴有GH分泌減少，甚至缺乏。據(jù)報道，原發(fā)性甲狀腺功能減退進(jìn)展超過3周即可繼發(fā)垂體反應(yīng)性增生[13]。Lee等人認(rèn)為進(jìn)展迅速的鞍區(qū)占位應(yīng)反復(fù)予激素水平檢查[14]。

3.2.3 影像學(xué)檢查 由于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)相較計算機斷層掃描(Computer Tomography,CT)具有良好的軟組織對比度及高分辨率等特點，臨床上MRI為鞍區(qū)占位的首選影像學(xué)檢查手段[15]。垂體增生在MRI表現(xiàn)為垂體前葉彌漫性增大，可向鞍山生長，上緣圓鈍呈穹窿狀改變，高度>9 mm，T1加權(quán)像呈等信號，T2加權(quán)像呈等或高信號。信號均勻，造影后均勻增強，與正常垂體增強接近，而垂體后葉正常高信號。有研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生患者在MRI顯像上垂體增大明顯，平均高徑15.5 mm(11～23 mm)，表現(xiàn)為中央膨隆，信號和強化均勻[16]。垂體柄正?；蜉p微增粗，居中無移位，呈“山丘狀”或“葫蘆狀”，可壓迫視交叉導(dǎo)致視物模糊，但一般不造成骨質(zhì)侵犯及海綿竇侵犯[17]。

3.3 鑒別診斷頭顱MRI見鞍區(qū)占位，常是顱咽管瘤、垂體腺瘤、腦膜瘤、顱內(nèi)生殖細(xì)胞瘤及垂體增生等疾病所致[18]。其中垂體腺瘤與垂體增生有著相似的影像學(xué)表現(xiàn)，在臨床上容易誤診。垂體增生為非瘤性增生，MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像呈等信號，T2加權(quán)像呈等或高信號，增強掃描時與正常垂體增強接近。而垂體腺瘤為瘤性增生，表現(xiàn)為混雜性稍長T1稍長T2信號，部分垂體大腺瘤可出現(xiàn)囊變、壞死、出血等改變，增強掃描時開始表現(xiàn)相對低信號，隨后病灶出現(xiàn)延遲強化，這是兩者主要鑒別點。同時，垂體增生在MRI表現(xiàn)垂體柄多居中，而垂體腺瘤常因膨脹性生長而偏向?qū)?cè)。垂體激素檢查也是有力的鑒別手段。功能性垂體腺瘤表現(xiàn)為相應(yīng)垂體激素增高，T3、T4并不降低。若為TSH腺瘤也可表現(xiàn)為TSH、T3、T4的增高并伴有甲亢癥狀。而無功能垂體腺瘤的垂體激素均正常。另外，TSH腺瘤對TRH無反應(yīng)，故可使用TRH興奮試驗進(jìn)行鑒別。同時，約80%的TSH腺瘤可分泌α-亞單位，故臨床上也可使用α-亞單位/TSH比值進(jìn)行鑒別[19]。也有學(xué)者提出三碘甲腺原氨酸(T3)抑制試驗可能是更加可靠的鑒別手段。淋巴細(xì)胞性垂體炎MRI表現(xiàn)和垂體增生相似，但臨床表現(xiàn)主要為垂體功能減退，MRI增強掃描可見鞍背及斜坡處腦膜強化[20]。IgG4垂體炎、肉芽腫垂體炎同樣影像學(xué)表現(xiàn)為垂體增大，但其累及全垂體。垂體膿腫亦可表現(xiàn)垂體增大，MRI增強掃描可見厚壁強化，且多伴隨鄰近腦膜強化[21]。鞍內(nèi)Rzthke’s囊腫在MRI平掃是也可表現(xiàn)為垂體增大，但增強掃描可見無強化囊變區(qū)，可依此鑒別。

3.4 治療目前，對于原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生的治療方案主要為藥物治療與外科治療。

3.4.1 藥物治療 甲狀腺替代療法是原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生的首選治療方式。常用藥物有甲狀腺素片、左甲狀腺素鈉片。其中，甲狀腺素片由于療效不確切，易引起心跳過快、胃腸不適及頭痛等不良反應(yīng)，患者依從性較差，已逐漸被左旋甲狀腺素鈉片所替代。左旋甲狀腺素鈉片是人工合成四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，可在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine,T3)和T3受體結(jié)合發(fā)揮作用，改善甲狀腺功能。由于其療效平穩(wěn)、可直接通過腸道吸收，對人影響較少，已在臨床上作為治療甲狀腺功能減退藥物廣泛使用。左旋甲狀腺素鈉片不影響新生兒的智力發(fā)育，故臨床上為妊娠女性患甲狀腺功能減退致垂體增生的一線用藥。初始劑量可從25 μg，逐漸增加至100 μg，1～2個月后復(fù)查MRI觀察垂體變化[22]。但有學(xué)者提出，患者若合并妊娠，則用藥劑量應(yīng)更高[23]。曾有學(xué)者報道甲狀腺替代療法可使垂體增生在數(shù)周到數(shù)月內(nèi)縮小至完全消退。通過甲狀腺素替代療法治療后，大部分增生的垂體可縮小至正常體積，同時升高的泌乳素也可恢復(fù)正常水平。原發(fā)性甲狀腺功能減退可使垂體分泌GH減少，對原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生伴GH缺乏患者予GH補充，可獲得滿意身高增長。

3.4.2 外科治療 部分情況下，甲狀腺激素替代療法治療后癥狀無緩解，且伴有高泌乳素血癥或高TSH，臨床TRH興奮試驗不明顯者，考慮合并垂體腺瘤，可酌情外科治療。激素替代治療后增大的垂體仍壓迫視神經(jīng)或視交叉，可考慮手術(shù)治療。1985年，Scheithauer等人[24]對64例原發(fā)性甲狀腺功能減退患者尸檢發(fā)現(xiàn)18.7%伴有垂體腺瘤。原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生合并垂體腺瘤患者，需藥物治療聯(lián)合外科治療，術(shù)后采用甲狀腺素替代療法，可取得滿意效果[25]。

綜上所述，原發(fā)性甲狀腺功能減退伴垂體增生在臨床治療中易被忽視，長期未予治療可使垂體體積增大壓迫相鄰結(jié)構(gòu)，更容易導(dǎo)致患者接受錯誤的治療，造成不可逆的傷害。因誤診而行垂體切除術(shù)患者可導(dǎo)致嚴(yán)重的全垂體功能低下，患者將進(jìn)行終生甲狀腺激素替代療法。需與其他鞍區(qū)占位仔細(xì)相鑒別，特別是垂體腺瘤，仔細(xì)結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查進(jìn)行判斷。若難以鑒別時可先進(jìn)行甲狀腺激素替代療法，后續(xù)追蹤患者癥狀體征、激素水平及垂體形態(tài)變化。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)在面對鞍區(qū)占位性病變患者時，對其甲狀腺功能進(jìn)行仔細(xì)評估，防止誤診、漏診。