傅偉強(qiáng)，黃才斌

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院2020級碩士研究生；2. 贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西 贛州 341000）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）是一種常見的革蘭氏陰性桿菌，定植于人體胃黏膜，全球人群總感染率約60.3%，在一些發(fā)展中國家甚至超過80%［1］。我國HP 感染率地域和人群差異較大，總體感染率約為40%～80%，屬于高感染率國家［2］。HP感染不僅與許多胃腸道疾病如萎縮性胃炎、消化性潰瘍和胃癌等關(guān)系密切，甚至還與一些胃腸外疾病，如心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等疾病有關(guān)，根除HP 可有效預(yù)防這些疾病的發(fā)生，延緩其進(jìn)程［3-5］。國內(nèi)外共識都提出有HP 感染的患者，即使是無癥狀者，均推薦行根除治療［6-7］。含鉍劑的四聯(lián)治療是目前國內(nèi)外共識推薦根除HP 感染的一線治療方案，但由于抗生素耐藥率不斷增加、患者依從性差、治療時間不足、治療成本高等原因，首次根除成功率逐漸降低?？股氐哪退幈徽J(rèn)為是幽門螺桿菌感染根除失敗的重要原因，迄今為止，HP 對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星等抗生素的耐藥率在全球范圍內(nèi)已達(dá)到驚人的水平［8］。研究顯示，我國克拉霉素耐藥率為20%～40%，甲硝唑為20%～70%，呈逐年升高趨勢［9］，這使得一線方案失敗后，補(bǔ)救方案將無抗生素可用，因此治療失敗后的補(bǔ)救治療成為了臨床治療關(guān)注的焦點(diǎn)。盡管有學(xué)者提出了序貫療法、非鉍四聯(lián)療法和混合療法等新方法，且能夠提高根除率［10］，但由于這些方案都包括了質(zhì)子泵抑制劑（Proton pump inhibitor，PPI）和多種抗生素，使得這些方案的不良事件發(fā)生率也不可避免地上升。

由于目前全球幽門螺桿菌對阿莫西林的耐藥性仍然普遍罕見，近年來學(xué)者們進(jìn)一步探索了阿莫西林和PPI協(xié)同治療HP 的機(jī)制和條件，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整給藥劑量和給藥頻率，大劑量阿莫西林聯(lián)合PPI的二聯(lián)治療方案（High-dose dual therapy，HDDT）有利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用，該方案已被用于治療許多地區(qū)的HP 感染，已被證實(shí)治療有效［11］。對于初治HP 根除失敗的患者，美國ACG 指南及《日本幽門螺桿菌感染管理指南：2016 年修訂版》建議將HDDT 作為初治失敗的補(bǔ)救療法，已取得良好療效，且具有不良事件更少、依從性更好且治療成本更低的優(yōu)勢［12］。本文擬就HDDT 療法在HP 補(bǔ)救治療中臨床療效、作用機(jī)制及其安全性等最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HDDT概念

HDDT即以高劑量和頻率給予PPI和阿莫西林，定義為阿莫西林≥2.0 g/天，阿莫西林和PPI 每天3或4 次，療程14 天［13］。早在30 多年前的歐美國家，UNGE P等［14］首次采用阿莫西林（750 mg/次，2次/天）聯(lián)合奧美拉唑（40 mg/次，1 次/天）治療HP 感染，根除率為62%，明顯高于阿莫西林單獨(dú)治療組的14%和奧美拉唑單獨(dú)治療組的0。隨后，德國一項多中心臨床試驗顯示，HP 感染者予阿莫西林（750 mg/次，3次/天）聯(lián)合奧美拉唑（40 mg/次，3次/天）治療14天后，HP根除率達(dá)到91%［15］。但由于該方案用藥劑量和頻次較高，擔(dān)憂其不良反應(yīng)而未被普遍采用。20世紀(jì)90 年代中后期，學(xué)者們對二聯(lián)療法治療HP 進(jìn)行了一系列研究，但由于未改變其用藥劑量和頻次，仍為標(biāo)準(zhǔn)劑量，最后結(jié)果并不理想，根除率低于三聯(lián)治療和四聯(lián)治療，因此，二聯(lián)治療未成為HP 感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，逐漸被后者替代。

然而，由于對抗生素耐藥的HP 菌株逐漸增加，尤其是對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星等，導(dǎo)致目前四聯(lián)療法初治HP 的根除率不斷下降，因此高劑量的二聯(lián)療法再次進(jìn)入人們的視野。學(xué)者們進(jìn)一步探索了阿莫西林和PPI 協(xié)同治療HP 的機(jī)制和條件，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)整給藥劑量和給藥頻率，HDDT 方案有利于阿莫西林發(fā)揮殺菌作用，對HP 感染患者的根除療效等同甚至優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)治療，且依從性更好，治療成本更低［16-17］。

2 HDDT作用機(jī)制

2.1 阿莫西林的作用機(jī)制抗生素耐藥是根除HP失敗的重要原因，而目前HP 對阿莫西林的耐藥性仍較罕見。阿莫西林是一種常見的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，其進(jìn)入機(jī)體后藥物分子中的內(nèi)酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速和菌體膜上的轉(zhuǎn)肽酶（青霉素結(jié)合蛋白）結(jié)合使之失活，切斷了菌體依靠轉(zhuǎn)肽酶合成糖肽以構(gòu)成細(xì)胞壁這唯一途徑，使得菌體細(xì)胞壁受損，失去滲透屏障，水分不斷滲透而脹裂死亡［18］。而細(xì)菌需多處青霉素結(jié)合蛋白位點(diǎn)同時突變才能對阿莫西林產(chǎn)生耐藥性［19］，這可能是阿莫西林耐藥率不高的原因。因此，相較于其他抗生素高耐藥率，阿莫西林是二聯(lián)治療方案首選的抗生素。

人體胃內(nèi)正常pH 一般在1.5～2.0，此時胃內(nèi)HP 能夠存活但處于不增殖狀態(tài)，對抗生素不敏感，而當(dāng)HP 在pH 達(dá)到6～7 時處于復(fù)制狀態(tài)，此時對抗生素最敏感［20］。不僅如此，阿莫西林具有pH 依賴性，在酸性胃環(huán)境中，抗菌活性會大幅降低，而在pH＞6 時可以保持穩(wěn)定且最小抑菌濃度降低［16］。因此，要想阿莫西林發(fā)揮其抗菌優(yōu)勢，還需要聯(lián)合使用抑酸藥物。此外，阿莫西林的效果是隨時間變化的，其半衰期為1～1.3 h，且它被人體吸收后6～8 h就會被排出體外［21］。因此，要想更好地發(fā)揮抗菌作用，提高抗菌療效，不僅要增加給藥劑量，還要增加給藥頻率。

2.2 PPI 的作用機(jī)制PPI 即質(zhì)子泵抑制劑，其中硫化甲基吡啶苯咪唑結(jié)構(gòu)可通過二硫鍵與胃壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP 酶共價結(jié)合，使其不可逆性失活，以達(dá)到抑制胃酸分泌的目的［22］。PPI 抑酸作用強(qiáng)，持續(xù)時間較久，抑制基礎(chǔ)胃酸和刺激性胃酸分泌的效果均較好，自第一代PPI制劑奧美拉唑上市以來，相繼出現(xiàn)多種PPI 制劑，如蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等，臨床應(yīng)用廣泛［23-24］。PPI 在治療HP感染中的主要作用是提高胃內(nèi)的pH 值，使HP 處于增殖狀態(tài)，從而對抗生素更敏感。同樣的，胃內(nèi)的pH 值越高，阿莫西林此類pH 依賴性抗生素的作用越穩(wěn)定，抗菌作用越強(qiáng)［25］。此外，體內(nèi)外實(shí)驗表明，PPI 還可直接與HP 表層的尿素酶結(jié)合形成二硫鍵，抑制尿素酶活性，使HP 的代謝活性受抑影響其在胃內(nèi)定植，實(shí)現(xiàn)抗HP作用［26］。

綜上所述，胃內(nèi)pH 值是根除HP 成功的關(guān)鍵因素之一，因此充分地抑酸是必要的。二聯(lián)療法中的大劑量PPI 能更好地抑酸，使得胃內(nèi)pH 長時間維持較高水平，從而提高阿莫西林的抗菌活性，增加HP的根除率，這使得其在治療HP感染上更有優(yōu)勢。

3 HDDT根除率

YANG J C 等［27］的一項前瞻性隨機(jī)對照研究納入了168 例初治HP 根除失敗的患者，將其隨機(jī)分配為HDDT 組（雷貝拉唑20 mg 和阿莫西林750 mg，4次/天，共14天）、序貫治療組（序貫治療10天）及三聯(lián)療法組（含克拉霉素三聯(lián)療法7 天），評估三組HP治療根除率。結(jié)果顯示，HDDT 組根除率為89.3%（95%CI：80.9%～97.6%），序 貫 治 療 組 為51.8%（95%CI：38.3%～65.3%），三聯(lián)療法組根除率為78.6%（95%CI：67.8%～89.7%），HDDT 組療效顯著高于其他兩組，顯示出HDDT在補(bǔ)救治療中的優(yōu)勢。呂清等［28］在一項HDDT 治療HP 初治失敗的療效觀察的研究中，共納入了45例HP根除失敗的患者，治療結(jié)束4 周后復(fù)查C14 呼氣試驗，結(jié)果顯示，HP 根除率達(dá)87.8%，可作為安全、有效的補(bǔ)救治療方案。近年GAO C P 等［29］的研究同樣支持HDDT 方案補(bǔ)救治療的有效性。盡管較多研究顯示HDDT方案在根除HP 的補(bǔ)救治療中有良好療效，且相較于其他補(bǔ)救治療根除率更高，已體現(xiàn)出其應(yīng)用前景，但仍有相關(guān)研究持有不同結(jié)論。日本幽門螺桿菌的一線根除療法是三聯(lián)療法，由PPI、阿莫西林和克拉霉素組成，但由于抗克拉霉素的HP 菌株增多，據(jù)報道一線治療的根除率低至75%。OKIMOTO K 等［30］在48例一線治療HP 失敗的患者中進(jìn)行了一項隨機(jī)對照研究，1∶1 隨機(jī)分組分別給予左氧氟沙星三聯(lián)療法及HDDT 方案，旨在分析比較兩者補(bǔ)救治療方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受HDDT療法的患者根除率達(dá)到76.2%，雖然高于三聯(lián)療法的73.9%，但差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，療效并未更優(yōu)。在對患者進(jìn)行背景分析發(fā)現(xiàn)，兩組治療方案中的患者其CYP2C19 多態(tài)性有顯 著 差 異（P＜0.05），而PPI 通 常 在 肝 臟 中 由CYP2C19代謝，因此CYP2C19多態(tài)性差異可能會影響到根除HP 的療效［31］。此外，可能與上述根除方案中抗生素的選用及劑量未與其他研究統(tǒng)一有關(guān)。目前國內(nèi)采用HDDT 方案作為根除HP 補(bǔ)救治療的研究尚少，期待未來進(jìn)行更多的大樣本、多中心RCT 臨床研究，對HDDT 中PPI 的種類及抗菌藥物的劑量達(dá)成共識，以明確HDDT療效和優(yōu)化方案。

4 患者依從性

研究表明，患者依從性差是HP 根除失敗的另外一個重要原因。用藥的不良反應(yīng)，治療方案的復(fù)雜性，醫(yī)務(wù)人員對患者宣教的不完善以及患者自身對疾病的認(rèn)識不足等均會影響患者的治療依從性，從而導(dǎo)致治療的不規(guī)范，嚴(yán)重影響治療效果。研究顯示，在依從性好的患者中HP 根除率顯著升高，約12%的患者因藥物不良反應(yīng)自行中斷治療，從而導(dǎo)致HP 根除失敗［32］。HDDT 方案相較于鉍劑四聯(lián)療法或三聯(lián)療法，只需要口服一種抗生素及PPI制劑，更加簡單便捷，患者依從性更高。一項關(guān)于HDDT（蘭索拉唑30 mg 聯(lián)合阿莫西林500 mg，4 次/天，療程14天）的多中心RCT研究［33］發(fā)現(xiàn)，雖然HP根除率與鉍劑四聯(lián)方案相比未更優(yōu)，但此方案的患者依從性高達(dá)99.15%。國內(nèi)外多項研究［34］同樣表明，HDDT方案患者依從性高，值得期待未來其在根除HP 上有更多應(yīng)用和更好的療效。

5 安全性

阿莫西林屬于青霉素類抗生素，過敏反應(yīng)是其最常見且最嚴(yán)重的一種不良反應(yīng)，嚴(yán)重時可引起過敏性休克甚至死亡［35］。因此，在應(yīng)用阿莫西林前，臨床醫(yī)師應(yīng)仔細(xì)詢問患者有無青霉素過敏史和阿莫西林用藥史，排除藥物禁忌后才可使用。PPI 制劑自應(yīng)用以來，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常規(guī)劑量的PPI 是相對安全的，大多數(shù)患者可能出現(xiàn)頭痛、腹痛、惡心、腹瀉和胃腸脹氣等不良反應(yīng)，多為一過性，一般無須停藥，數(shù)天后癥狀自然消失［36-37］。然而有關(guān)大劑量阿莫西林聯(lián)合PPI 二聯(lián)療法在根除HP治療上的安全性研究仍然較少，目前，大多數(shù)報道［38-39］顯示，二聯(lián)療法較為安全，不良事件多為輕度至中度，如腹痛、腹脹、納差、惡心等，這些不良事件多為自限性，在治療結(jié)束停藥后消失，不需要特殊干預(yù)。一項隨機(jī)對照試驗［40］比較了埃索美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案、非鉍劑四聯(lián)方案及序貫療法，結(jié)果顯示，在不良反應(yīng)方面，非鉍劑四聯(lián)療法不良反應(yīng)發(fā)生率為38.2%，顯著高于二聯(lián)方案的13.8%，其中最常見的不良事件是腹瀉，其次是腹痛和口中異味感，所有不良反應(yīng)在治療結(jié)束后不久即消失。最新的一項多中心RCT 研究［24］結(jié)果也表明，HDDT 方案與含鉍劑四聯(lián)方案相比，鉍劑四聯(lián)方案的不良反應(yīng)更大，HDDT 療法可作為HP 補(bǔ)救治療的備選。但關(guān)于HDDT 的長期應(yīng)用的不良反應(yīng)和遠(yuǎn)期危害，目前缺乏相關(guān)報道，未來需要更高質(zhì)量的前瞻性臨床研究予以明確。另外值得注意的是，由于HDDT 方案所用藥物劑量高于常規(guī)用量，對于耐受不良的年老體弱者，應(yīng)慎重觀察。總的來說，HDDT 方案在短期內(nèi)應(yīng)用是安全的，且相較于經(jīng)典四聯(lián)方案不良反應(yīng)更少，但仍需高質(zhì)量的隨訪數(shù)據(jù)來證明。

6 結(jié)論與問題

目前，HDDT 方案作為HP 初治失敗的補(bǔ)救治療，在HP 根除率上取得了令人滿意的效果，且不良事件更少、依從性更好以及治療成本更低，已體現(xiàn)出其在根除HP 上的優(yōu)越性，有較好的臨床應(yīng)用前景。但目前的研究仍有不足之處，目前對于HDDT方案中PPI 的選擇、兩種藥物的劑量和給藥頻率尚未達(dá)成共識，且國內(nèi)采用HDDT方案根除HP的研究尚少。因此，未來需要在世界范圍內(nèi)有更多的大樣本、多中心的前瞻性研究來驗證其有效性，并優(yōu)化治療方案，以在保證有效性的同時盡量減少給藥頻率。另外，HP 初治失敗的原因很多，抗生素耐藥僅是其中一種，對于根除HP 失敗后補(bǔ)救治療的患者應(yīng)詳細(xì)了解初治方案的藥物組成、療程以及患者的依從性，結(jié)合患者自身情況實(shí)行個體化治療?？傊?，盡管目前鉍劑四聯(lián)療法仍是根治HP 的首選，但HDDT 方案未來很有可能成為HP 感染根除的一線方案。