李文麗， 劉紅寧， 張高傳△

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心， 南昌 330004；2.江西省中醫(yī)病因生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 南昌 330004；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)高等研究院， 南昌 330004)

肺氣虛證是指肺氣虛弱，宣肅、衛(wèi)外功能減退，以咳嗽、氣喘、自汗、易于感冒及氣虛癥狀為主要表現(xiàn)的證[1]。西醫(yī)中的慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺氣腫和肺源性心臟病等疾病常見(jiàn)肺氣虛證。肺氣虛證多因久耗肺氣或肺氣生化不足而成，隨病情加重可發(fā)展為脾虛證、腎虛證、肺腎兩虛等[2]，因此在肺氣虛階段應(yīng)及時(shí)開(kāi)展治療。肺氣虛證的實(shí)質(zhì)研究和相關(guān)療法治療肺氣虛證的療效評(píng)價(jià)及機(jī)制研究對(duì)指導(dǎo)臨床治療肺系疾病有重要意義，現(xiàn)總結(jié)近5年關(guān)于肺氣虛證的研究結(jié)果述評(píng)如下。

1 實(shí)驗(yàn)研究

1.1 動(dòng)物模型的構(gòu)建

人類(lèi)疾病動(dòng)物模型是指在醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類(lèi)疾病模擬表現(xiàn)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)象和材料[3]。囿于臨床經(jīng)驗(yàn)的局限性，選用人作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象來(lái)推動(dòng)生命醫(yī)學(xué)的發(fā)展受到諸多限制，故而研究者將疾病概念投射到動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察，用以全面認(rèn)識(shí)疾病的本質(zhì)。

構(gòu)建肺氣虛證動(dòng)物模型主要有病因造模和病證結(jié)合造模兩類(lèi)方法[4]。病因造模是使動(dòng)物反復(fù)感受風(fēng)寒燥邪，久咳耗傷肺氣而形成肺氣虛證，包括單因素造模和多因素造模，如僅采用煙熏法作為單因素造模，采用煙熏加風(fēng)寒刺激法為多因素造模。病證結(jié)合造模是在構(gòu)建出西醫(yī)疾病模型的基礎(chǔ)上，再根據(jù)中醫(yī)理論疊加證候模型，使西醫(yī)疾病表現(xiàn)出相應(yīng)的中醫(yī)證型，如氣管內(nèi)注入脂多糖構(gòu)建西醫(yī)慢性支氣管炎，再施加煙熏復(fù)制肺氣虛證，二者聯(lián)合建立肺氣虛型慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)模型。目前制作肺氣虛證動(dòng)物模型的方法主要包括煙熏法、煙熏加冰水法、脂多糖聯(lián)合煙熏法、二氧化硫煙熏聯(lián)合木瓜蛋白酶刺激法、博來(lái)霉素氣管內(nèi)注入法、呼吸道生物被膜銅綠假單胞菌滴鼻加冷水游泳法等。煙熏法是目前肺氣虛證實(shí)驗(yàn)中使用最多的造模方法[4-6]，而研究者仍然在不斷摸索更優(yōu)的建模方法。如賀前松等[7]認(rèn)為，“煙熏+冷風(fēng)刺激+改良經(jīng)口氣管注射脂多糖”的方法能成功建立“肺氣虛外感”大鼠模型，該方法能減輕對(duì)大鼠呼吸道的機(jī)械損傷，減少術(shù)后傷口感染等干擾因素，更符合“肺氣虛外感”的病理生理演變過(guò)程。

1.2 肺功能研究

肺功能廣義上指肺具有的呼吸、防御、代謝等多種功能，狹義上僅指呼吸功能。中醫(yī)認(rèn)為“肺主氣，司呼吸”，肺氣虛在一定程度上表現(xiàn)為肺呼吸功能下降。肺氣虛證模型大鼠肺功能呈現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，基礎(chǔ)阻力增高，氣道阻塞，氣流受限，存在明顯的通氣功能障礙，且肺容量降低，肺及胸廓的順應(yīng)性和吸氣肌力量減退[8]，給予補(bǔ)益肺氣的中藥可有效改善肺氣虛證大鼠的肺功能[9]。此外，研究發(fā)現(xiàn)在銅綠假單胞菌生物膜感染氣道所致大鼠產(chǎn)生早期肺氣虛癥狀，應(yīng)用魚(yú)腥草酸鈉可以預(yù)防肺氣虛證的發(fā)生[10]。

1.3 病理形態(tài)學(xué)研究

病理形態(tài)學(xué)是研究宿主細(xì)胞、組織與器官外部形態(tài)結(jié)構(gòu)病理變化的學(xué)科。肺氣虛證多由肺失充養(yǎng)或久病耗傷肺氣引起，與肺氣充盈的機(jī)體相比存在形態(tài)上的病理變化。肺氣虛證大鼠氣道內(nèi)有炎性黏液分泌，肺臟中度充血，肺血管平滑肌肥大增生、內(nèi)膜增厚，支氣管周?chē)?、血管壁和肺泡壁均有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞，部分支氣管腔內(nèi)見(jiàn)上皮細(xì)胞脫落壞死并有滲出物，肺泡壁間隔破壞、變窄以及肺泡腔擴(kuò)大融合成肺大泡[11，12]。

1.4 血液流變學(xué)研究

血液流變學(xué)研究血液宏觀流動(dòng)性質(zhì)和血細(xì)胞微觀流動(dòng)性質(zhì)及生物化學(xué)成分，分析機(jī)體血液與血管、心臟之間的相互作用。中醫(yī)認(rèn)為“肺朝百脈，助心行血”，氣行則血行，若機(jī)體肺氣虛而無(wú)力行血，則氣虛血瘀。王平等[13]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證模型大鼠血漿黏度增加、出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集和變形異常，機(jī)體呈高凝狀態(tài)，提示有血栓性疾病，證實(shí)肺氣虛證伴有血瘀的病理表現(xiàn)。李遜[14]給予肺氣虛證COPD大鼠加減補(bǔ)肺湯，可有效改善大鼠外周血象，降低血液黏度，減輕肺損傷。

1.5 免疫學(xué)研究

中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”。其中“氣”“正氣”的功能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的免疫功能，即機(jī)體對(duì)疾病的抵抗力有極高的類(lèi)比性。劉永琦等[15]提出臟腑虛證現(xiàn)代免疫學(xué)的本質(zhì)即為免疫網(wǎng)絡(luò)的異常。肺主一身之氣，司開(kāi)合，有防御衛(wèi)外的功能，一旦肺氣虛則外邪易乘虛而入。研究表明肺氣虛證的病理過(guò)程與機(jī)體免疫功能的紊亂密切相關(guān)。

張發(fā)君等[16]研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(interleukin, IL)1β和 IL-18很可能參與肺氣虛外感大鼠的炎癥病理過(guò)程。丁利忠等[17]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證哮喘小鼠血清 IL-4含量顯著升高，干擾素γ(interferon-γ, INF-γ)含量明顯降低，表明肺氣虛證哮喘機(jī)體處于明顯免疫抑制狀態(tài)，機(jī)體Thl和Th2細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)紊亂。李代深[12]檢測(cè)到肺氣虛證COPD大鼠模型血清和支氣管肺泡灌洗液中IFN-γ升高、IL-4降低以及Th1/Th2水平顯著升高，證實(shí)Th1和Th2細(xì)胞因子失衡與肺氣虛證COPD密切相關(guān)。陳伊芮[18]認(rèn)為，IL-4及Toll樣受體(toll-like receptor, TLR)-2可能參與肺氣虛型變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)的發(fā)生，并且提出IL-4、TLR-2可作為衡量AR模型復(fù)制成功與否的指標(biāo)及治療療效的指標(biāo)之一。許江濤等[19]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可有效改善肺氣虛型AR大鼠鼻黏膜炎性癥狀，其作用機(jī)制與下調(diào)鼻黏膜組織TSLP、OX40 L 的mRNA表達(dá)有關(guān)。聶江洪[20]證實(shí)，攝涕止鼽方可有效改善肺氣虛型AR大鼠全身及鼻部癥狀，其作用機(jī)制可能是通過(guò)影響TLR-5蛋白表達(dá)進(jìn)而調(diào)控Th1/Th2平衡偏移。曾典[21]觀察到肺氣虛證大鼠與正常大鼠相比，呼吸頻率顯著升高，血清免疫球蛋白E含量升高，脾淋巴細(xì)胞活性降低，腹腔巨噬細(xì)胞活性及其吞噬功能降低，自然殺傷細(xì)胞活性下降，表明肺氣虛證大鼠呈免疫紊亂狀態(tài)。楊勝等[22]發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證大鼠血清中 IL-3、IL-6水平及T淋巴細(xì)胞中CD8+比例明顯升高，T淋巴細(xì)胞中CD3+、CD4+比例及CD4+/CD8+比值降低，證實(shí)肺氣虛證存在免疫功能紊亂。吳桂英等[23]發(fā)現(xiàn)，參芪補(bǔ)肺湯可抑制COPD肺氣虛證模型大鼠支氣管平滑肌增殖，其機(jī)制與提高組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)2表達(dá)，減少核轉(zhuǎn)錄因子κB(nuclear factor kappa B, NF-κB)p65表達(dá)有關(guān)。

1.6 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞自噬研究

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞經(jīng)歷一個(gè)細(xì)胞周期后衰老并死亡的正常生理現(xiàn)象，細(xì)胞自噬指細(xì)胞本身的代謝和某些細(xì)胞器的更新。研究表明，肺氣虛證的病理過(guò)程與細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡具有一定的相關(guān)性。顏培正[24]證實(shí)，肺氣虛會(huì)降低大鼠體內(nèi)的細(xì)胞自噬水平，而補(bǔ)氣藥黃芪可以提高寒飲蘊(yùn)肺證哮喘大鼠的自噬水平，改善其哮喘氣道炎癥。張發(fā)君[25]認(rèn)為，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)-1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，參與了肺氣虛外感大鼠的炎癥病理過(guò)程，肺氣虛外感證與β-防御素-2(β-Defensin-2, BD-2)的表達(dá)密切相關(guān),且很可能與NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。

1.7 代謝組學(xué)研究

通過(guò)對(duì)肺氣虛證發(fā)生過(guò)程中代謝標(biāo)志物的研究，可以為肺氣虛證疾病的發(fā)病規(guī)律、診斷及治療提供新方法、新思路。劉志剛等[26]認(rèn)為，組胺、17-羥基亞麻酸、四氫葉酸酰-L-谷氨酰、前列腺素E2、乙烯乙酰氨基乙酸可能是肺氣虛型COPD大鼠模型的疾病標(biāo)志物。

1.8 蛋白質(zhì)組學(xué)研究

蛋白質(zhì)組學(xué)以蛋白質(zhì)組為研究對(duì)象，研究細(xì)胞、組織或生物體蛋白質(zhì)組成及變化規(guī)律，肺氣虛證的發(fā)生與蛋白質(zhì)的差異表達(dá)有關(guān)。王平等[27]鑒定出10個(gè)與肺氣虛證可能相關(guān)的差異表達(dá)蛋白質(zhì)，初步證實(shí)肺氣虛證大鼠與正常大鼠存在差異蛋白質(zhì)交集，并且此種差異蛋白質(zhì)的功能主要涉及機(jī)體激素調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答和物質(zhì)代謝等，其中轉(zhuǎn)膠蛋白、真核翻譯起始因子與肺氣虛證的發(fā)生有相關(guān)性。

2 臨床研究

諸多研究者運(yùn)用中藥內(nèi)服、針灸療法、穴位貼敷、康復(fù)訓(xùn)練等中醫(yī)治療手段開(kāi)展了肺氣虛證相關(guān)的臨床研究。

2.1 證候?qū)W研究

確立癥狀的量化標(biāo)準(zhǔn)是證候診斷的核心內(nèi)容[28]，研究者嘗試用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)歸納中醫(yī)證候“肺氣虛證”的臨床特點(diǎn)和實(shí)質(zhì)，尋求更具客觀性的、準(zhǔn)確的、量化的指標(biāo)解讀肺氣虛證，以滿足臨床療效判定需要、優(yōu)化臨床治療方案。陳川等[29]調(diào)查顯示，肺氣虛證是老年人五臟虛證的14種基本證型之一。周游等[30]評(píng)估不同證型COPD穩(wěn)定期患者的病情程度和預(yù)后情況，得出肺氣虛證為COPD穩(wěn)定期輕癥，預(yù)后較肺腎氣虛證與肺腎氣陰兩虛證更好。楊波等[31]發(fā)現(xiàn)肺氣虛證、肺脾氣虛證、肺脾陰虛證、肺腎氣虛證、肺腎氣陰兩虛證等不同中醫(yī)證型的老年穩(wěn)定型COPD患者的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(high-resolution computed tomography, HRCT)成像表型具有顯著性差異。彭楠等[32]發(fā)現(xiàn)，COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的肺葉容積及氣腫組織百分比與患者各癥狀積分分級(jí)具有一定相關(guān)性。崔鴻儒[33]證實(shí)，COPD患者氣虛的嚴(yán)重程度和血瘀癥狀有相關(guān)性，隨著病程增長(zhǎng)，COPD患者由肺氣虛證到肺脾氣虛證再到肺腎氣虛證，血瘀程度逐漸加深越容易形成血栓。

2.2 中醫(yī)內(nèi)治

中醫(yī)藥內(nèi)治法治療肺氣虛證療效顯著。大量臨床觀察顯示，參芪補(bǔ)肺湯可顯著提升COPD穩(wěn)定期肺氣虛證臨床有效率，且安全性優(yōu)于常規(guī)治療[34-39]。張偉煌[40]證實(shí)，補(bǔ)肺一號(hào)方可減輕COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者氣道炎癥，發(fā)揮氣道保護(hù)作用。羅明等[41]認(rèn)為，麥杏補(bǔ)肺湯能夠改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者炎性損傷，改善外周血T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。此外，利金方、益氣化瘀活血湯、益氣補(bǔ)肺湯、六味補(bǔ)氣方和寬胸理肺湯治療COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者均療效顯著，可明顯改善肺功能，減少急性發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量[42-46]。

王鳳英等[47]發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)桂枝湯能有效改善支氣管哮喘慢性持續(xù)期肺氣虛證患者臨床癥狀。劉相輝[48]研究證實(shí)，玉屏風(fēng)散能夠在一定程度上降低肺氣虛證老年患者股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后發(fā)生的肺部炎癥反應(yīng)。王春麗等[49]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺宣肅湯能顯著降低肺氣虛型咳嗽變異性哮喘患者氣道反應(yīng)性，最低反應(yīng)閾值、傳導(dǎo)率下降斜度明顯改善。周景華[50]研究發(fā)現(xiàn)，肺氣虛證哮喘緩解期患兒服用防哮飲治療后咳嗽、流涕、噴嚏等癥狀均有明顯改善，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性高。

中成藥以其療效佳、毒副作用小及便于服用、攜帶、貯藏諸多優(yōu)點(diǎn)在臨床上廣為使用，選用中成藥治療肺氣虛證具有極高的可推廣性。尹婷婷等[51]認(rèn)為，“肺氣虛，肺失治節(jié)”為COPD肺血管收縮發(fā)生的重要機(jī)理，口服芪白平肺膠囊可延緩或阻斷COPD患者向肺心病的演變。陶靜怡等[52]發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)顆粒能有效改善反復(fù)上呼吸道感染肺氣虛證患者免疫功能，降低炎癥水平。李梅等[53]證實(shí)，芪參補(bǔ)氣膠囊具有良好的增強(qiáng)免疫功能，可改善肺氣虛證COPD患者臨床癥狀。沈丹丹等[54]研究發(fā)現(xiàn)，六味補(bǔ)氣膠囊通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(signal transducer and activator of transcription, STAT)4/STAT6和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein, MMP)-9/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases, TIMP)-1改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的肺功能。王成陽(yáng)等[55]提出，六味補(bǔ)氣膠囊可刺激COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(T regulatory cells, Tregs)增殖并降低輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)表達(dá)，從而改善肺功能，且對(duì)吸煙的COPD患者療效顯著。

2.3 中醫(yī)外治

中醫(yī)外治囊括針刺、灸療、推拿、穴位貼敷和康復(fù)訓(xùn)練等形式多樣的治療方法，因其簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的特點(diǎn)應(yīng)用廣泛。劉穎等[56]證實(shí)，參甘鼻噴劑治療肺氣虛型AR有較好療效。臍灸可以改善肺脾氣虛型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化合并胃食管反流患者肺的通氣及彌散功能，且具有一定的長(zhǎng)期療效[57]。敷穴化痰散穴位貼敷可改善COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者臨床癥狀，降低患者呼吸困難量表(modified medical research council dyspnea scale, MMRC)評(píng)分，改善6分鐘步行試驗(yàn)(6-minute walking test, 6 MWT)和減少COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)發(fā)作次數(shù)[58]。鄧麗金等[59]發(fā)現(xiàn)，六字訣有氧訓(xùn)練可以降低COPD穩(wěn)定期患者炎癥水平，提升老年肺氣虛證患者的生活質(zhì)量。

2.4 綜合治療

臨床治療疾病往往采用多種手段聯(lián)合治療，研究表明中醫(yī)藥聯(lián)合治療肺氣虛證療效顯著。龐彩苓[60]證實(shí)，利金湯聯(lián)合臨床康復(fù)訓(xùn)練能明顯提高COPD肺氣虛證患者的臨床療效，改善肺功能，提高患者生活質(zhì)量。李世濤[61]發(fā)現(xiàn)，益氣補(bǔ)肺湯聯(lián)合穴位埋線治療COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者的療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療。朱靜[62]研究發(fā)現(xiàn)，八珍湯聯(lián)合肺俞埋針治療肺氣虛型COPD可有效改善患者肺功能及生活質(zhì)量，其作用機(jī)制可能與調(diào)控免疫系統(tǒng)有關(guān)。張仟[63]等隨訪觀察COPD穩(wěn)定期肺氣虛證患者采用隔姜灸聯(lián)合中藥?kù)F化與常規(guī)西藥治療后1年的臨床療效，發(fā)現(xiàn)患者肺通氣功能顯著改善。楊柳[64]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺正氣湯與穴位貼敷聯(lián)合常規(guī)療法治療可有效改善肺氣虧虛型肺心病患者的肺功能和免疫功能狀況，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。馬紅霞[65]等發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)肺湯聯(lián)合穴位貼敷可顯著提升中晚期肺癌肺氣虛證咳喘的臨床有效率，降低患者炎癥水平，緩解肺功能下降，改善咳嗽癥狀。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

研究者通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究明確，肺氣虛證存在肺部病理形態(tài)變化、機(jī)體血液流變異常和機(jī)體細(xì)胞自噬水平降低，且證實(shí)肺氣虛證模型大鼠與正常大鼠存在蛋白質(zhì)差異表達(dá)，涉及機(jī)體激素調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答、物質(zhì)代謝等多方面功能。肺氣虛證病理過(guò)程實(shí)質(zhì)的免疫學(xué)研究成果顯著，已經(jīng)形成肺氣虛證與機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂具有高度相關(guān)性共識(shí)。在臨床上，研究者將肺氣虛證的證候特點(diǎn)量化、客觀化，便于臨床精確診治。中醫(yī)藥治療肺氣虛證手段繁多，不論內(nèi)治、外治均具有良好療效，可顯著改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量且安全性高，具有長(zhǎng)期效應(yīng)，值得在臨床推廣。

盡管肺氣虛證研究成果顯著，但仍存在諸多問(wèn)題有待深入研究。如在動(dòng)物造模方面，如何構(gòu)建更符合肺氣虛證特點(diǎn)的動(dòng)物模型，同時(shí)減少動(dòng)物機(jī)體損傷等干擾因素的造模方法有待繼續(xù)摸索。目前研究者大多從生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能等方面闡述肺氣虛證的實(shí)質(zhì)，關(guān)于肺氣虛證在小分子水平的標(biāo)志性研究仍有不足。中醫(yī)認(rèn)為肺臟“在體合皮，其華在毛”，肺氣虛對(duì)皮膚、毛發(fā)的具體影響尚未有人開(kāi)展研究，如何將現(xiàn)代生命醫(yī)學(xué)理論與中醫(yī)學(xué)整體觀念有機(jī)結(jié)合起來(lái)是中醫(yī)現(xiàn)代研究的重點(diǎn)難點(diǎn)。在臨床研究中，研究者多選用肺功能、血清細(xì)胞因子等指標(biāo)作為肺氣虛證的診斷和療效指標(biāo)，可嘗試尋求更具有客觀性、可量化的指標(biāo)來(lái)明確中醫(yī)證候概念，這種量化指標(biāo)的引入，可以增加中醫(yī)藥治療疾病的客觀性及可信度，并有充分的證據(jù)證明中醫(yī)藥內(nèi)外合治肺氣虛證的療效優(yōu)于單一治療，然而學(xué)者大多研究中藥內(nèi)治法，中醫(yī)外治如艾灸、針刺等方法的療效和可推廣性亟待研究者進(jìn)一步挖掘。