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        腫瘤免疫細胞治療研究進展

        2022-02-25 04:33:22李小青
        浙江醫(yī)學 2022年24期
        關(guān)鍵詞:免疫治療抗原特異性

        李小青

        目前全球惡性腫瘤發(fā)病率逐年增高,據(jù)WHO國際癌癥研究機構(gòu)最新癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計,2020年全球新發(fā)癌癥病例1 929萬例,死亡病例996萬例,其中,中國新發(fā)癌癥病例457萬例,死亡病例300萬例。中國新發(fā)和死亡癌癥人數(shù)均位居全球第一,癌癥已嚴重威脅我國人民的生命健康,形勢十分嚴峻。

        癌癥高發(fā)的主要原因之一就是人體自身的免疫監(jiān)視系統(tǒng)不再健全,無法時刻監(jiān)測體內(nèi)腫瘤細胞的發(fā)生并及時予以清除。因此,結(jié)合患者自身免疫系統(tǒng)特點而采取的腫瘤免疫治療研究就顯得迫在眉睫,腫瘤免疫治療成為繼傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放療及靶向治療之后的另一種新型腫瘤治療手段[1]。腫瘤免疫治療是指通過腫瘤疫苗、腫瘤免疫細胞、免疫增強劑、免疫檢查點抑制劑等,主動或被動激發(fā)、調(diào)動腫瘤患者的免疫系統(tǒng),從而獲得特異性或非特異性的抗腫瘤免疫力,達到控制惡性腫瘤的目的。目前,腫瘤免疫治療主要包括4大類。(1)腫瘤免疫細胞治療,或稱過繼性免疫細胞治療(adoptive cellular immunotherapy,ACI),包括特異性和非特異性ACI,目前臨床應用比較成熟的細胞治療有:工程化T細胞受體修飾的T細胞(T-cell re‐ceptor-engineered T cells,TCR-T)、細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine induced killer cells,CIK)、自然殺傷細胞(natural killer cells,NK)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(tu‐mor infiltrating lymphocyte,TIL)、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T)等[2-6]。腫瘤免疫細胞治療是本文介紹的重點。(2)免疫檢查點抑制劑治療,目前已在各種惡性腫瘤中開展廣泛的臨床應用,最常見是針對程序性死亡受體1/配體-1(programmed cell death protein 1/programmed cell death-ligand 1,PD-1/PD-L1)信號通路的藥物,如帕博利珠單抗、納武利尤單抗等。(3)腫瘤疫苗治療,包括預防性疫苗和治療性疫苗,如惡性腦腫瘤疫苗等[7]。(4)非特異性免疫細胞因子治療,如IL、IFN等。其中,腫瘤免疫細胞治療是指通過體外培養(yǎng)特制的腫瘤免疫細胞后,主動輸注給腫瘤患者從而達到抗腫瘤治療的目的,具有療效高、安全性好、免疫原性低等特點,2013年Science將免疫細胞治療列入年度十大科技突破,預示其為攻克惡性腫瘤帶來曙光。本文就近年來腫瘤免疫細胞治療的研究進展作一述評。

        1 TCR-T治療

        特異性TCR-T治療是指從腫瘤抗原誘導的效應T細胞中提取出編碼TCR的α和β鏈基因,然后利用基因技術(shù)將其導入成熟T細胞,回輸給缺乏腫瘤特異性反應T細胞的患者,回輸后T細胞在體內(nèi)存活時間長,有免疫記憶功能[8]。2010年,一項研究針對癌-睪丸抗原 1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1,NY-ESO-1)TCR-T治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和滑膜細胞肉瘤,結(jié)果顯示:表達NY-ESO-1的11例黑色素瘤患者中有5例有效,有效率達45%,其中,2例在1年后仍表現(xiàn)出腫瘤的完全消退;6例滑膜細胞肉瘤患者中有4例患者有效,有效率達60%,其中,1例患者療效維持時間高達18個月[9]。一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究采用腫瘤蛋白E6-TCR-T治療轉(zhuǎn)移性HPV 16陽性的實體瘤[10],共入組了12例患者,包括6例宮頸癌、4例肛門癌、1例口咽癌和1例陰道癌,其中,66.6%的患者腫瘤得到了控制,部分腫瘤消退明顯,治療效果令人鼓舞。Kageyama等[11]報道了對表達黑色素瘤相關(guān)抗原-A4(melanoma-associated antigen-A4,MAGE-A4)的復發(fā)性食管癌患者進行的TCR-T的臨床試驗,其中,50%的食管癌患者連續(xù)5個月均檢測到外周血TCR-T,證明其可以在宿主體內(nèi)長期存活,但70%患者在治療后2個月出現(xiàn)進展,表現(xiàn)出TCR-T在體外抑瘤作用與體內(nèi)效果并不一致,原因可能與患者自身淋巴細胞未做去勢預處理有關(guān)。此外,T細胞的激活不足會導致免疫抗原逃逸,從而降低腫瘤患者免疫治療的效果。雖然TCR-T細胞不受患者內(nèi)源性T細胞庫及腫瘤特異性表面蛋白可用性的限制,但構(gòu)建一個可以特異性識別腫瘤且具有高親和力的TCR-T仍然是一個挑戰(zhàn)。

        2 CIK治療

        CIK是將來自于人外周血、骨髓和臍帶血的單核細胞及等多種細胞因子成分在體外共培育擴增而成,大多數(shù)CIK細胞表達T細胞受體,少數(shù)表達NK標志物[12]。據(jù)美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫網(wǎng)顯示,2020年注冊開展的CIK/DC-CIK細胞治療的臨床研究有108項,涉及癌種包括胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌等實體瘤和急性白血病、B細胞淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤[13]。多項臨床研究表明,自體CIK療法可以作為一種有效的輔助抗癌手段,用于根除殘留癌細胞、預防復發(fā)、提高無進展生存率、改善患者生活質(zhì)量,具有良好的臨床療效[14-15]。一項CIK治療原發(fā)性肝癌的Meta分析顯示,隨機對照試驗中,CIK治療組無進展生存率與對照組相似,但在非隨機對照試驗中CIK治療組的無進展生存率顯著升高(P<0.05),而就腫瘤復發(fā)率而言,無論是隨機還是非隨機對照試驗,CIK治療組的腫瘤復發(fā)率均明顯降低(P<0.05)[16]。一項CIK治療胃癌研究顯示[17],金納米棒標記的人CIK在注射后4 h即可主動靶向胃癌皮下血管,通過上調(diào)IL和IFN等細胞因子發(fā)揮抗腫瘤效應。

        3 NK治療

        NK于1975年首次發(fā)現(xiàn),是一種重要的先天性免疫效應細胞,通過多種細胞毒效應機制和細胞因子作用,識別和消除病毒感染細胞和腫瘤細胞,在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用[18-19]。由于細胞中受體庫的改變,癌癥患者的內(nèi)源性NK通常功能受損,這可能涉及激活受體的下調(diào)和(或)抑制性受體的上調(diào)[20]。因此,該免疫療法主要是通過增加細胞因子和抗體等來“推動”免疫活性,具體機制是這些細胞因子和抗體通過改善受體數(shù)量或質(zhì)量而調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應[21]。2020年,注冊在網(wǎng)的NK治療惡性腫瘤的臨床研究多達761項,涵蓋白血病、淋巴瘤等血液系統(tǒng)腫瘤及胰腺癌、肝癌等實體瘤[22]。在小鼠乳腺癌模型中,NK含量減少會導致腫瘤轉(zhuǎn)移率提高,而NK可以產(chǎn)生IFN-γ使乳腺癌細胞維持休眠,從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[23]。此外,多項臨床研究顯示同種異體NK能有效控制血液系統(tǒng)惡性腫瘤,例如,在一項多發(fā)性骨髓瘤的研究中,NK聯(lián)合自體造血干細胞移植及高劑量化療顯示出顯著抗腫瘤效應,12例入組患者中,有10例出現(xiàn)了明顯的腫瘤緩解,其中,8例患者出現(xiàn)了完全緩解[24]。但是,抑制性腫瘤免疫微環(huán)境是制約NK免疫治療的瓶頸。例如抑制性巨噬細胞、調(diào)節(jié)性T細胞、腫瘤相關(guān)成纖維細胞等,都可能會通過分泌免疫抑制因子或干擾受體表達而影響NK功能[25-26]。

        4 TIL治療

        TIL的過繼細胞療法是通過活檢或手術(shù)從患者的腫瘤中收集TIL,在培養(yǎng)物中與IL-2一起擴增至臨床相關(guān)水平,然后再靜脈內(nèi)回輸至淋巴清除方案預處理的患者體內(nèi),可以用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、骨肉瘤等多種惡性腫瘤[27]。2020年注冊在網(wǎng)的TIL治療臨床研究共93項,包括了宮頸癌、惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、膽管癌等。在多項轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的臨床試驗中,TIL治療的總有效率高達72%,其中完全緩解率近20%,接近一半的患者可以持久生存獲益[28]。一項開放標簽、多中心的Ⅱ期臨床試驗顯示[29],在接受至少1種系統(tǒng)化療的晚期宮頸癌患者中,TIL治療的客觀緩解率為44%,疾病控制率為89%。TIL治療在不斷優(yōu)化,重點是TIL比例、制備方案和IL-2劑量等[30],此外,TIL也在探討聯(lián)合治療模式,其與PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑關(guān)系密切[27,31],兩者可能是一種不錯的聯(lián)合治療模式,多項TIL聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療在實體瘤研究中顯示出良好的抗腫瘤效應[32-33],但是,先使用免疫檢查點抑制劑后,再使用TIL治療,可能存在不利影響[34]。

        5 CAR-T治療

        CAR-T治療是以嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)為基礎的治療惡性腫瘤的新模式。此技術(shù)將抗原抗體的高度親和性和T細胞殺傷作用相結(jié)合,通過基因修飾的手段,使T細胞能特異性識別并清除腫瘤抗原,目前主要應用于血液系統(tǒng)腫瘤。CAR-T的概念于1989年由德國Zelig Eshhar教授首次提出,經(jīng)歷了4~5代的研發(fā)歷程,其治療靶點的選擇取決于患者腫瘤細胞的表位表達量,目前B細胞來源的血液腫瘤靶點較為清楚,CD19、CD22、B細胞成熟抗原(B-cell maturation antigen,BCMA)等均得到普遍認可。2017年,靶向CD19的CAR-T藥物Kymrial被美國FDA批準上市,標志著CAR-T療法真正進入臨床,同年,全球第二個CAR-T療法“Yescata”也在美國獲批[35],2021年6月,我國首例靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品“阿基倫賽注射液”獲批上市,用于治療復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤。一項5年隨訪的研究數(shù)據(jù)顯示,對于復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤,阿基倫賽的客觀緩解率高達83%,完全緩解率為58%,中位總生存期為25.8個月,5年生存率高達42.6%,但是,細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome,CRS)發(fā)生率83%,其中,3級以上CRS發(fā)生率達8%。CRS及神經(jīng)毒性的發(fā)生率之高,亦令人擔憂[36]。有研究給CAR-T導入Caspase-9“自殺”基因或生產(chǎn)新型CAR結(jié)構(gòu)以減輕其免疫脫靶效應,克服特異性T細胞誘導抗原逃逸等不良反應[37-38]。

        6 問題與展望

        隨著免疫細胞治療技術(shù)不斷發(fā)展,免疫細胞治療帶來的不良反應也慢慢凸顯。例如,實體腫瘤TCR-T治療面臨著:脫靶毒性、靶標毒性、腫瘤微環(huán)境對T細胞的抑制等。CAR-T治療相關(guān)毒性包括非血液學不良反應:CRS、CAR-T相關(guān)的腦病綜合征,血液學不良反應(噬血細胞淋巴組織細胞增多癥、彌散性血管內(nèi)凝血、B細胞發(fā)育不良、造血功能恢復延遲等)[39-40]。對應的優(yōu)化策略包括:新型腫瘤靶標設計、新型載體結(jié)構(gòu)設計、藥物減輕脫靶毒性、改善抑制性腫瘤免疫微環(huán)境、選擇合適的免疫細胞群等。盡管還存在較多問題,但是,相比傳統(tǒng)治療,免疫細胞治療明顯改善了患者生存[41],通過NK、CAR-T、TCR-T等先進的免疫細胞技術(shù),將患者腫瘤細胞表面新生抗原作為特異性靶點,針對不同腫瘤特征開展“私人訂制”式的個性化免疫治療,將是腫瘤治療未來的發(fā)展方向,為惡性腫瘤的治愈帶來曙光。

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