王曉稼 王薇

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致女性死亡的主要原因之一。僅在中國(guó)，2022年大約有34.1萬(wàn)的乳腺癌新發(fā)病例，仍呈快速上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)激素受體（hormone receptor positive，HR）陽(yáng)性/人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌約占所有乳腺癌的70%。內(nèi)分泌治療作為該類乳腺癌治療的基石，其聯(lián)合CDK4/6抑制劑（cyclin dependent kinase 4/6 inhibi‐tor,CDK4/6i）治療已得到國(guó)內(nèi)外專家的一致共識(shí)，成為HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療辦法。2022年4月8日，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）如期召開(kāi)大會(huì)，CSCO基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、兼顧診療產(chǎn)品的可及性、吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展，制定了符合中國(guó)國(guó)情的乳腺癌診斷和治療指南——《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2022版）》。該指南兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性及腫瘤治療的社會(huì)價(jià)值3個(gè)方面，主要基于國(guó)內(nèi)外臨床研究成果和CSCO專家意見(jiàn)，將乳腺癌的診療意見(jiàn)分為證據(jù)類別和推薦等級(jí)。根據(jù)證據(jù)特征和CSCO專家共識(shí)度制定證據(jù)類別，1A的證據(jù)源于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腗eta分析、大型隨機(jī)對(duì)照研究（高水平證據(jù)），且得到CSCO專家一致共識(shí)（支持意見(jiàn)80%）；1B與1A證據(jù)特征一致，但是只得到CSCO專家基本一致共識(shí)（支持意見(jiàn)60%～80%）；2A、2B證據(jù)特征源于一般質(zhì)量的Meta分析、小型隨機(jī)對(duì)照研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例-對(duì)照研究（稍低水平），但2A的CSCO專家共識(shí)同1A，為一致共識(shí)（支持意見(jiàn)80%）；類似地，2B專家共識(shí)同1B；3類未得到專家共識(shí)，且爭(zhēng)議大，證據(jù)源于非對(duì)照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)。推薦等級(jí)則分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)推薦，Ⅰ級(jí)推薦：1A類證據(jù)，以及部分專家共識(shí)度高且在中國(guó)可及性好的2A類證據(jù)；Ⅱ級(jí)推薦：1B類證據(jù)，以及部分在中國(guó)可及性欠佳，但專家共識(shí)度較高的2A類證據(jù)；Ⅲ級(jí)推薦：2B和3類證據(jù)。最新版指南及時(shí)更新和補(bǔ)充了前版指南的內(nèi)容，本文就HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療部分作一解讀。

1 CDK4/6i在HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌新輔助及輔助治療中的應(yīng)用

1.1 CDK4/6i在HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌新輔助治療中的應(yīng)用 新輔助治療的主要目的是降期和藥物敏感性，對(duì)于適合術(shù)前新輔助治療的HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者，如果不適合化療或者化療不耐受者，可考慮新輔助內(nèi)分泌治療。CSCO專家將絕經(jīng)后HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者新輔助內(nèi)分泌治療方案芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）聯(lián)合CDK4/6i從前版的Ⅱ級(jí)推薦2B類證據(jù)改為Ⅰ級(jí)推薦2A類證據(jù)。Neo‐PAL研究（NCT02400567）是第一個(gè)評(píng)估AI聯(lián)合CDK4/6i（來(lái)曲唑聯(lián)合哌柏西利）與化療（5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）相比作為新輔助治療用于早期高危Lu‐minal乳腺癌的Ⅱ期研究，其主要終點(diǎn)是殘留癌負(fù)荷（residual cancer burden，RCB），次要終點(diǎn)包括臨床反應(yīng)、增殖標(biāo)志物和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，來(lái)曲唑聯(lián)合哌柏西利組和化療組的RCB 0～Ⅰ率分別為7.7%和15.7%，病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率分別為3.8%和5.9%，乳腺癌特異性生存率分別是17.6%和8.0%，且Ki-67表達(dá)水平在兩組中均顯著降低[1]。該研究結(jié)果為新輔助內(nèi)分泌治療作為新輔助化療的替代方案奠定了基礎(chǔ)。2022年1月，NeoPAL研究更新了總生存（overall survival，OS）結(jié)果，經(jīng)過(guò)40.4個(gè)月的中位隨訪，兩組間無(wú)進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）（HR=1.01，95%CI：0.36～2.90，P＞0.05）和無(wú)侵襲性疾病生存（invasive-disease free survival，iDFS）（HR=0.83，95%CI：0.31～2.23，P＞0.05）未見(jiàn)明顯差異。由此可見(jiàn)，新輔助內(nèi)分泌治療可使患者在得到長(zhǎng)期生存獲益的同時(shí)免去了化療帶來(lái)的身心痛苦，但仍需大規(guī)模臨床研究的驗(yàn)證[2]。

CORALLEEN研究（NCT03248427）是對(duì)比瑞博西利聯(lián)合來(lái)曲唑和化療（阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）相比用于早期高危HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌的Ⅱ期研究。結(jié)果與NeoPAL研究結(jié)果相似，瑞柏西利聯(lián)合來(lái)曲唑組和化療組的RCB 0～Ⅰ率相似（8%比11.8%），乳腺癌特異性生存率分別是22.4%和17.3%，且3/4級(jí)不良反應(yīng)率更低（54.9%比69.2%）[3]。

1.2 CDK4/6i在HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用 2022年CSCO乳腺癌指南對(duì)激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療推薦強(qiáng)化策略，是基于Monarch E研究（NCT03155997）的結(jié)果，在AI等輔助內(nèi)分泌治療5年的基礎(chǔ)上，前期給予阿貝西利2年（1A）強(qiáng)化治療。強(qiáng)化對(duì)象為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，即腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥4個(gè)陽(yáng)性，或者1～3個(gè)陽(yáng)性淋巴結(jié)，但同時(shí)伴有以下危險(xiǎn)因素之一：腫瘤大小≥5 cm，病理組織學(xué)分級(jí)3級(jí)或Ki-67≥20%的HR陽(yáng)性/HER2陰性早期乳腺癌患者。該研究將5 637例符合上述條件的患者，隨機(jī)1∶1分到內(nèi)分泌聯(lián)合阿貝西利組和單純內(nèi)分泌治療組，主要終點(diǎn)是iDFS，次要終點(diǎn)包括無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（distant relapsefree survival,DRFS）率、OS和安全性。結(jié)果表明，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的iDFS明顯優(yōu)于單純內(nèi)分泌治療組（HR=0.75，95%CI：0.60～0.93，P＜0.05），2年的iDFS率分別是92.2%和88.7%；聯(lián)合阿貝西利組的 DRFS率也得到改善（HR=0.72，95%CI:0.56～0.92，P＜0.05），2年的DRFS率分別為93.6%和90.3%[4]。在更新后的患者報(bào)道結(jié)果顯示，阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療會(huì)增加3級(jí)及以上不良反應(yīng)的發(fā)生率（49.7%比16.3%），主要是粒細(xì)胞減少（如中性粒細(xì)胞減少占19.6%），但大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆和可控的，與阿貝西利已知的毒性一致[5]。

2 CDK4/6i用于HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌的解救治療

2022版指南在延續(xù)前一版分層的基礎(chǔ)上，新增了CDK4/6i治療失敗后的分層，更加貼近臨床需求，可幫助臨床醫(yī)生更加精準(zhǔn)地對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估與治療分類，指導(dǎo)治療方案。對(duì)于未經(jīng)內(nèi)分泌治療或他莫昔芬治療失敗的患者，由于阿貝西利于2022年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保談判目錄，藥物的可及性明顯優(yōu)于哌柏西利，因此，新版指南將AI+CDK4/6/i（Ⅰ級(jí)推薦）細(xì)分為AI+阿貝西利（1A）和AI+哌柏西利（1B）。而氟維司群和氟維司群+CDK4/6i則由Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦。對(duì)于非甾體類或甾體類AI治療失敗患者，Ⅰ級(jí)推薦中將哌柏西利+氟維司群的證據(jù)級(jí)別由2A調(diào)整為1B；新增達(dá)爾西利+氟維司群（2A）。

PALOMA-3研究（NCT01942135）是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究，旨在評(píng)估哌柏西利聯(lián)合氟維司群對(duì)比氟維司群?jiǎn)嗡幹委熢趦?nèi)分泌治療期間或之后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的療效和安全性。并于2022年更新了OS數(shù)據(jù)，哌柏西利組和單藥氟維司群組的中位OS分別是34.8個(gè)月（95%CI：28.8～39.9）和 28.0個(gè)月（95%CI：23.5～33.8），OS有所延長(zhǎng)（6.8個(gè)月），6年OS率分別是19.1%（95%CI：14.9～23.7）和12.9%（95%CI：8.0～19.1），哌柏西利組收獲了良好的OS 數(shù)據(jù)[6]。

DAWNA-1研究（NCT03927456）也是一項(xiàng)針對(duì)晚期HR陽(yáng)性乳腺癌二線內(nèi)分泌治療的隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究，作為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥物，選擇361例晚期乳腺癌患者，按照2∶1隨機(jī)分至達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組，中位隨訪11個(gè)月后，主要研究終點(diǎn)中位PFS達(dá)爾西利組為15.7個(gè)月（95%CI：11.1～未達(dá)到），而安慰劑組近7.2個(gè)月（95%CI：5.6～9.2），顯著延長(zhǎng)了8.5個(gè)月（HR=0.42，P＜0.05）?？梢?jiàn)，達(dá)爾西利組可使HR陽(yáng)性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低58%（HR=0.42，95%CI：0.31～0.58）[7]。

對(duì)于CDK4/6i治療失敗后患者，由于缺乏臨床循證證據(jù)，新版指南尚無(wú)Ⅰ級(jí)推薦，Ⅱ級(jí)推薦新增西達(dá)苯胺聯(lián)合內(nèi)分泌治療（2A）、另一種CDK4/6i聯(lián)合內(nèi)分泌治療（2A）以及參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究，Ⅲ級(jí)推薦應(yīng)用孕激素（2B）和托瑞米芬（2B）。ACE研究（NCT02482753）是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期研究，共365例HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者入組，其至少經(jīng)1次內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以2∶1隨機(jī)分為西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦組和安慰劑聯(lián)合依西美坦組。中位隨訪13.9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，西達(dá)苯胺組的中位PFS是7.4個(gè)月（95%CI：5.5～9.2），幾乎是安慰劑組（3.8個(gè)月）的2倍（HR=0.75，95%CI：0.58～0.98，P＜0.05)。這一研究結(jié)果提示西達(dá)苯胺聯(lián)合依西美坦作為CDK4/6i治療失敗后患者的一種可選策略[8]。一項(xiàng)多中心回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，在CDK4/6i治療失敗后序貫使用另一種CDK4/6抑制劑仍可為患者帶來(lái)一定的臨床獲益，87例HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者在使用哌柏西利治療進(jìn)展后改用阿貝西利治療，其中位PFS大約5.3個(gè)月（95%CI：3.5～7.8），中位OS是17.2個(gè)月（95%CI：3.2～未達(dá)到），且序貫使用組的中位PFS是未序貫使用組的2倍多（8.4個(gè)月比3.9個(gè)月，P＜0.05）[9]。另一項(xiàng)真實(shí)世界研究追蹤了837例一線使用CDK4/6i治療后進(jìn)展的患者，其二線治療29.7%選擇使用化療，36%選擇繼續(xù)使用CDK4/6抑制劑治療，結(jié)果，與化療相比，真實(shí)世界中繼續(xù)使用CDK4/6i可顯著改善無(wú)進(jìn)展生存（HR=0.48，95%CI：0.43～0.53，P＜0.05）和總生存（HR=0.30，95%CI：0.26～0.35，P＜0.05），且大多數(shù)患者選擇的是相同類型的CDK4/6i藥物[10]。

3 CDK4/6i的不良反應(yīng)管理

總的來(lái)說(shuō)，目前已批準(zhǔn)使用的3款CDK4/6i的不良反應(yīng)有各自的特點(diǎn)。中性粒細(xì)胞減少是哌柏西利的主要不良反應(yīng)，需要間歇給藥，發(fā)生率為80%。但是與細(xì)胞毒性藥物對(duì)骨髓造血功能的直接損傷不同，CDK4/6i通過(guò)細(xì)胞周期阻滯造成的骨髓抑制現(xiàn)象是短暫且可逆的，在停藥之后可較快恢復(fù)，甚至邊服藥邊回升[11]。且不論骨髓中中性粒細(xì)胞前體的抑制程度如何，均可快速恢復(fù)；而且，出現(xiàn)3/4級(jí)粒細(xì)胞減少癥后，一般不會(huì)發(fā)展成粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，也不需要給予粒細(xì)胞集落刺激因子治療或支持。但是，哌柏西利相對(duì)其他類型白細(xì)胞減少癥發(fā)生比例和程度最高，3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率大約60%～66%。因此，指南推薦當(dāng)患者服用哌柏西利出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或者4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的情況下，才需要暫停服藥，待恢復(fù)至≤2級(jí)，即中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＞1.0，并降低1個(gè)劑量治療開(kāi)始[12]。阿貝西利的不良反應(yīng)也有自己的特點(diǎn)，主要是腹瀉、肝功能異常、血栓事件等，且其3級(jí)腹瀉發(fā)生率為9%，以第1個(gè)月頻率及程度最嚴(yán)重，隨后逐漸減弱并耐受。一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，大約5%接受阿貝西利的乳腺癌患者會(huì)出現(xiàn)靜脈栓塞[13]。

4 CDK4/6i耐藥現(xiàn)象與治療失敗后應(yīng)對(duì)策略

隨著CDK4/6i成為我國(guó)HR陽(yáng)性晚期乳腺癌一、二線的標(biāo)準(zhǔn)選擇，CDK4/6i耐藥或者治療失敗人群成為臨床面臨的主要問(wèn)題，其中20%為原發(fā)性耐藥。從臨床前和轉(zhuǎn)化研究的結(jié)果提示，其耐藥機(jī)制復(fù)雜而廣泛，如Rb通路蛋白突變等，多項(xiàng)研究表明，完整的Rb通路對(duì)CDK4/6i發(fā)揮作用至關(guān)重要，Rb通路蛋白R(shí)b、CyclinD、p16和CyclinE等可能是重要的生物標(biāo)志物[14]。此外，細(xì)胞周期非特異性機(jī)制也可介導(dǎo)CDK4/6i耐藥，其中最重要的是PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6i耐藥腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出PI3K通路激活，如磷酸化Akt和磷酸化4E-BP1的增加，在CDK4/6抑制劑耐藥性中起主要作用[15]。依維莫司是一種選擇性mTOR抑制劑，對(duì)于PIK3CA突變的CDK4/6i耐藥患者，臨床上選擇性mTOR抑制劑+內(nèi)分泌治療+CDK4/6i三重聯(lián)合治療策臨床有獲益。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司聯(lián)合依西美坦在CDK4/6i治療組患者的OS（34.5個(gè)月）和PFS（4.0個(gè)月）都顯著優(yōu)于其他內(nèi)分泌治療組和化療組[16]。BYLieve研究發(fā)現(xiàn)，PI3K抑制劑Alpelis‐ib+氟維司群治療組患者的6個(gè)月內(nèi)存活率達(dá)50.4%，PFS達(dá)到8.0個(gè)月，優(yōu)于真實(shí)世界研究中不使用Al‐pelisib的單純內(nèi)分泌治療 PFS（3.5個(gè)月）[17]。

CDK4/6i治療后乳腺癌進(jìn)展作為最新面臨的臨床問(wèn)題，指南盡管沒(méi)有Ⅰ級(jí)推薦方案，但給出了Ⅱ、Ⅲ級(jí)推薦。其中組蛋白去乙?；敢种苿╤istone deacet‐ylase inhibitors，HDACi）聯(lián)合內(nèi)分泌治療可選擇的方案之一，研究發(fā)現(xiàn)抑制HDAC可能通過(guò)激活p21來(lái)提高CDK4/6i在耐藥細(xì)胞中的療效。而且，抑制HDAC可誘導(dǎo)與p21無(wú)關(guān)的凋亡，并在HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌細(xì)胞中協(xié)同CDK4/6i抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。西達(dá)苯胺是一種口服HDAC抑制劑，一系列研究表明，西達(dá)苯胺可作為CDK4/6i失敗后患者后線治療的一種選擇。2022版指南將另一種CDK4/6i跨線聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為2A級(jí)別推薦，但從耐藥機(jī)制的角度看，跨線治療仍有爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，瑞博西利耐藥細(xì)胞系對(duì)阿貝西利的敏感性較低，反之亦然。在哌柏西利和阿貝西利耐藥的乳腺癌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)RB的表達(dá)水平均下調(diào)。同時(shí)，任何一種CDK4/6i誘導(dǎo)的G1～S細(xì)胞周期延遲和細(xì)胞衰老在兩種耐藥細(xì)胞中都減退，意味著CDK4/6i之間還是存在交叉耐藥性[18]。因此，評(píng)估Rb蛋白水平是能否進(jìn)行CDK4/6i跨線治療的主要依據(jù)，未來(lái)仍需要大量臨床前和臨床研究證實(shí)。

5 CDK4/6i研究進(jìn)展和展望

CDK4/6i最初是針對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥而研發(fā)出來(lái)的特異性靶向細(xì)胞周期蛋白的藥物，然而隨著研究深入，一系列與CDK4/6i相關(guān)的非典型效應(yīng)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。這為CDK4/6i的應(yīng)用擴(kuò)大適應(yīng)證提供了依據(jù)，尤其是在三陰性乳腺癌中的療效驗(yàn)證，已經(jīng)得到一定數(shù)量的臨床前研究證明。同時(shí)，還有更多CDK4/6i正在開(kāi)發(fā)當(dāng)中，如基于DAWNA-1研究結(jié)果，達(dá)爾西利聯(lián)合氟維司群治療HR陽(yáng)性/HER2陰性乳腺癌患者已經(jīng)獲批上市，并于今年獲得CSCO指南推薦。由于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)技幕颊呔鶠楸緡?guó)患者，達(dá)爾西利更貼近我國(guó)乳腺癌患者診療現(xiàn)狀，且肝臟安全性更優(yōu)。關(guān)于CDK4/6i的耐藥問(wèn)題，在臨床試驗(yàn)招募的患者中，多種基因表達(dá)的分子評(píng)價(jià)未能檢測(cè)到一個(gè)療效預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確標(biāo)志物。這說(shuō)明CDK4/6i耐藥問(wèn)題不是某個(gè)單一的機(jī)制所致，是多種機(jī)制互相作用的結(jié)果。每例治療失敗的患者可能耐藥機(jī)制都不一樣，需要根據(jù)不同的生物標(biāo)志物來(lái)判斷個(gè)體的耐藥原因，從而決定CDK4/6i治療失敗后應(yīng)對(duì)策略。