王婭敏 劉智美 茍玉竹 薛蓮

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎內(nèi)科,四川 成都 610000)

腎病綜合征(Nephritic syndrome，NS)病因較復(fù)雜，可能由其它疾病引發(fā)，也可能由患者自身腎炎病情進(jìn)展發(fā)生急性感染造成，由于腎臟組織受損、功能失調(diào)，患者會出現(xiàn)蛋白尿、水腫、高脂血癥等癥狀[1-2]。微小病變型NS是原發(fā)性NS的常見類型之一，臨床通常以糖皮質(zhì)激素類藥物治療為主，除服用保護(hù)腎功能的治療藥物之外，考慮到患者內(nèi)環(huán)境代謝紊亂、體內(nèi)纖溶機制受損等因素對血凝狀態(tài)的不利影響，還應(yīng)適當(dāng)使用抗凝藥物降低血液高凝風(fēng)險，否則可能加重腎小球損傷，甚至引發(fā)血栓生成[3-4]。百令膠囊是中成藥制劑，不僅能夠促進(jìn)受損腎臟組織恢復(fù)、調(diào)節(jié)人體免疫功能，還具有一定的血脂調(diào)控作用，有利于改善人體血凝狀態(tài)，在腎臟疾病中應(yīng)用廣泛[5]，但中成藥起效較慢，作用效果也相對溫和?？速愂桥R床常用的抗凝注射藥物，常用于預(yù)防靜脈血栓，可顯著改善人體內(nèi)血流動力學(xué)狀況[6]。本研究將克賽與百令膠囊聯(lián)合使用，觀察其對于微小病變型NS的影響效果，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月～2020年5月于本院就診的90例微小病變型NS患者，按隨機數(shù)表法分為觀察組(45例)和對照組(45例)。觀察組中男26例，女19例；年齡24～68歲，平均(46.28±4.15)歲；病程3個月～3年，平均(1.21±0.35)年。對照組中男24例，女21例；年齡25～70歲，平均(47.33±4.62)歲；病程2個月～4年，平均(1.33±0.47)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《內(nèi)科學(xué)》[7]相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)血常規(guī)、尿液檢測確診。②均為原發(fā)性NS，病理穿刺分型結(jié)果均為微小病變型NS。③血液檢測結(jié)果提示處于高凝血風(fēng)險狀態(tài)，纖維蛋白原(FIB)>4.0 g/L，部分凝血活酶時間(APTT)較標(biāo)準(zhǔn)值縮短>10 s，D-二聚體(D-D)>0.5 mg/L，血小板計數(shù)>300×109/L，以上條件滿足2項及以上異常。④精神正常，配合服藥治療。⑤本研究由醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者及家屬簽署同意書，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性NS。②合并其他原因造成的腎功能異常。③心、肺、肝嚴(yán)重?fù)p傷。④患者自身免疫疾病或免疫功能缺陷。⑤藥物過敏者。⑥凝血功能障礙或先天功能不足者。⑦合并惡性腫瘤。⑧病情危急，需持續(xù)監(jiān)護(hù)治療的重癥患者。⑨處于妊娠期或哺乳期的女性患者。⑩明顯出血傾向者。同期接受其它同類型藥物治療。

1.2 治療方案 兩組予常規(guī)治療，包括基本的營養(yǎng)支持、補液穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，同時針對性給予基礎(chǔ)代謝疾病藥物，適當(dāng)使用抗感染藥物，常規(guī)服用糖皮質(zhì)激素，皮下注射低分子肝素鈣進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療，并對癥進(jìn)行利尿消腫處理，患者治療期間需配合保持清淡飲食、嚴(yán)格控制水鹽攝入。對照組服用百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z10910036)，1 g/次，3次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上同時應(yīng)用克賽即依諾肝素鈉注射液(成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20170269)，以4000U/次的小劑量皮下注射給藥，1次/d，連續(xù)14 d。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效[8]：顯效：24 h尿蛋白(24 h Pro)測定結(jié)果<0.3 g/24 h，腎功能損傷指標(biāo)水平恢復(fù)正常范圍，患者水腫等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)；有效：24 h Pro測定結(jié)果在0.3～3.5 g/24 h范圍內(nèi)，腎功能損傷指標(biāo)有所改善，患者水腫等臨床癥狀部分好轉(zhuǎn)；無效：24 h Pro測定結(jié)果≥3.5 g/24 h，腎功能損傷指標(biāo)水平無明顯變化，患者水腫等臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化?？傆行?顯效率+有效率。②腎功能指標(biāo)：分別采集兩組治療前后晨間空腹靜脈血5 mL，離心分離得到血清，本研究所使用儀器為AU5800全自動生化分析儀，對兩組血清樣本進(jìn)行檢測，比較血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、β2微球蛋白(β2-MG)水平變化；采集兩組治療前后24h尿液樣本，通過加熱乙酸法測定24 h Pro定量。③凝血指標(biāo)：使用PUN-2048B雙通道血凝分析儀測定兩組血清樣本中凝血酶時間(TT)、APTT、血漿凝血酶原時間(PT)、FIB、D-D水平變化。④血液流變學(xué)：使用MVIS-2015血液流變分析儀測定兩組血清樣本中全血高切、低切粘度及血漿粘度變化。⑤免疫功能：應(yīng)用流式細(xì)胞儀測定兩組外周血液樣本中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平并比較。⑥記錄兩組藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 使用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS22.0處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用率(%)表示，行2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(×10-2)]

2.2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平均較治療前降低，觀察組Scr、BUN、β2-MG、24 h Pro水平均低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者凝血指標(biāo)比較 治療前，兩組TT、APTT、PT、FIB、D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TT、APTT、PT均較治療前升高，F(xiàn)IB、D-D均較治療前降低，觀察組TT、APTT、PT均高于對照組，F(xiàn)IB、D-D低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血指標(biāo)比較

2.4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組全血高切、低切粘度及血漿粘度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組全血高切、低切粘度及血漿粘度均較治療前降低，觀察組全血高切、低切粘度及血漿粘度低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5 兩組患者免疫功能因子比較 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高，CD8+水平較治療前降低，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者免疫功能因子比較

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表6)。所有不良反應(yīng)未加干涉，均于3～5 d內(nèi)自行消失。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(×10-2)]

3 討論

微小病變型NS病因較復(fù)雜，可能由多項因素共同影響導(dǎo)致發(fā)病，患者通常除腎臟功能損害之外，還可能存在血凝狀態(tài)和基礎(chǔ)代謝異常等問題，患者體內(nèi)蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)的大量流失和腎臟所受感染會刺激人體免疫系統(tǒng)功能，使免疫介導(dǎo)的炎癥呈進(jìn)行性發(fā)展[9-10]，進(jìn)一步擴大病情影響，因此治療難度較大。目前臨床治療微小病變型NS的主要方向是利用激素類藥物降低人體內(nèi)炎癥水平，同時調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答保護(hù)受損組織[11]，但西醫(yī)常規(guī)藥物作用途徑單一，對于已出現(xiàn)高脂血癥等癥狀表現(xiàn)的微小病變型NS患者，還需要服用相關(guān)藥物輔助身體機能恢復(fù)，否則停藥后難以穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境平衡，疾病可能會再次復(fù)發(fā)[12-13]。

中醫(yī)根據(jù)微小病變型NS癥狀表現(xiàn)，將其病因歸于脾腎氣虛所致，應(yīng)給予具有滋陰補腎功效的藥材進(jìn)行調(diào)養(yǎng)[14]。百令膠囊主要由人工蟲草菌粉制得，冬蟲夏草是我國中醫(yī)學(xué)診療中常用的名貴藥材，其主要功效為補腎益精，可治諸虛百損[15]。藥理學(xué)研究顯示，冬蟲夏草中所提取出的蟲草素等有益成分與抗生素效果相似，不僅可抗菌消炎，還能夠降糖降脂、調(diào)節(jié)免疫，同時具有抗氧化等療效[16-18]。已有研究將百令膠囊應(yīng)用于NS的治療中，該藥物對脂質(zhì)代謝的調(diào)控效果已得到確證。

克賽是依諾肝素鈉注射液的商品名稱，屬于低分子肝素鈉，能夠特異性抑制凝血相關(guān)酶作用達(dá)到抗凝效果。然而過度使用低分子肝素鈉可能引起出血事件[19]，白亞杰等[20]學(xué)者使用低劑量低分子肝素治療NS患兒，發(fā)現(xiàn)低劑量用藥與高劑量用藥療效相近，且安全性更好。本研究將小劑量克賽與百令膠囊聯(lián)合應(yīng)用于微小病變型NS患者的治療中，結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對照組，且觀察組腎功能恢復(fù)情況更佳，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果相似。微小病變型NS患者腎臟所受損傷一部分來源于病菌感染的破壞，一部分來源于人體免疫系統(tǒng)作用于腎臟內(nèi)固有細(xì)胞和組織的過敏反應(yīng)，克賽主要通過增強抗炎效果、促進(jìn)膠原蛋白生成、修復(fù)受損腎小球基底膜實現(xiàn)對人體腎臟的保護(hù)[21]。蛋白尿的出現(xiàn)與腎小球濾過功能異常相關(guān)[22]，克賽聯(lián)合百令膠囊促進(jìn)了腎小球濾過膜電荷屏障的恢復(fù)和受損血管的再生，患者受損腎臟可盡快修復(fù)。

微小病變型NS患者出現(xiàn)高凝血狀態(tài)的原因在于受損腎臟持續(xù)激活凝血機制，高脂血癥會增加血液粘稠度，同時患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝異常是形成血栓的危險因素[23-24]，血栓生成或脫落后易堵塞微小動脈，影響腎臟供血并加重病情[25]，因此需要進(jìn)行抗凝處理以避免高凝血帶來的一系列風(fēng)險事件。高凝血風(fēng)險患者通常體內(nèi)凝血酶活性較強，作用時間短，F(xiàn)IB、D-D等參與凝血的相關(guān)因子含量較高，凝血速度快；觀察血液流變情況還可發(fā)現(xiàn)，微小病變型NS患者血液粘稠度較高，不利于血液流動循環(huán)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)小劑量克賽聯(lián)合百令膠囊治療后，觀察組患者TT、APTT、PT高于對照組，F(xiàn)IB、D-D低于對照組，全血高切、低切粘度及血漿粘度均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義?？速惪梢种颇冈募せ睿瑢W(xué)者[26]研究發(fā)現(xiàn)肝素可顯著改善NS患兒高凝狀態(tài)，與本研究結(jié)果一致。將克賽與百令膠囊聯(lián)合使用，可在百令膠囊降脂基礎(chǔ)上進(jìn)一步加強對患者血凝風(fēng)險的調(diào)控效果，對改善患者血液粘稠度有積極影響。

通過測定T淋巴細(xì)胞亞群可直觀地獲取微小病變型NS患者的免疫功能信息，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平代表人體免疫功能強度，CD8+水平則在機體受感染時顯著升高[27]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)小劑量克賽聯(lián)合百令膠囊治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。此結(jié)果說明克賽聯(lián)合百令膠囊免疫調(diào)節(jié)效果更為顯著，其原因可能在于克賽能夠加強抗炎效果，限制炎癥進(jìn)展。該方案實施過程中未發(fā)現(xiàn)患者對藥物產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，說明小劑量克賽安全性較好，可與百令膠囊聯(lián)用。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，小劑量克賽聯(lián)合百令膠囊治療微小病變型NS效果顯著，對于患者腎功能恢復(fù)、高凝血狀態(tài)、血液粘稠度及免疫功能改善有積極影響，藥物安全性好。