徐曉君， 阮偉偉， 劉 芳， 蓋永康， 柳輕瑤， 孫 遜， 蘭曉莉

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，湖北 武漢 430022；2.湖北省分子影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430022

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常見(jiàn)的認(rèn)知障礙疾病[1-8]。早發(fā)型阿爾茨海默病(early-onset Alzheimer′s disease，EOAD)和遲發(fā)型阿爾茨海默病(late-onset Alzheimer′s disease，LOAD)是AD的兩種主要形式。EOAD是在65歲之前發(fā)生的AD，占所有AD的5%～10%[2-3]。與LOAD比較，EOAD通常侵襲性更強(qiáng)、病程更短、預(yù)后更差，因此，早期、準(zhǔn)確診斷對(duì)EOAD的治療及預(yù)后至關(guān)重要。細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)斑塊和由tau蛋白過(guò)度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)是AD的主要病理特征[4]。EOAD比LOAD表現(xiàn)出更多的Aβ和NFT；且與Aβ比較，NFT與病情的嚴(yán)重程度更加一致[4-5]。EOAD還比LOAD表現(xiàn)出更廣泛的皮質(zhì)萎縮、灌注不足、代謝低下及tau沉積[3，9-11]。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)(PET和MR)的發(fā)展實(shí)現(xiàn)了在體可視化，可檢測(cè)腦部糖代謝、淀粉樣斑塊沉積、tau蛋白負(fù)荷及皮層萎縮等，從而輔助AD的早期診斷、鑒別診斷及病情評(píng)估[3-4，6-8]。本研究旨在探討多探針多模態(tài)PET/MR成像在高學(xué)歷EOAD患者中的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院2021年收治的2例LOAD患者(LOAD組)和4例EOAD患者(EOAD組)為研究對(duì)象。(1)EOAD組中：患者1，男性，46歲發(fā)病，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)評(píng)分26分，碩士學(xué)歷；患者2，女性，55歲發(fā)病，MMSE評(píng)分6分，大專學(xué)歷；患者3，男性，61歲發(fā)病，MMSE評(píng)分24分，初中學(xué)歷；患者4，男性，59歲發(fā)病，MMSE評(píng)分25分，小學(xué)學(xué)歷。(2)LOAD組中：患者5，女性，67歲發(fā)病，MMSE評(píng)分25分，高中學(xué)歷；患者6，男性，65歲，MMSE評(píng)分26分，大專學(xué)歷。以患者1為主要研究對(duì)象。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。6例患者均符合國(guó)家老年和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(National Institute on Aging and Alzheimer′s Disease，NIA-AA)關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究獲得華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2019-S1208)。6例患者及其家屬均在檢查前簽署知情同意書。

1.2 PET/MR成像 6例患者均完成18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR(美國(guó)GE公司SIGNATM3.0 T TOF-PET/MR)。18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR掃描隔天進(jìn)行，顯像劑均由本院PET中心自行制備，放化純>95%。由美國(guó)GE公司MINItrace回旋加速器生產(chǎn)18F和11C，18F-FDG自動(dòng)化合成模塊購(gòu)自北京派特生物技術(shù)有限公司，PIB前體購(gòu)自中國(guó)江蘇華益科技有限公司，APN-1607前體由蘇州新旭醫(yī)藥有限公司提供。PET/MR掃描前需停用神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)藥物12 h以上，18F-FDG PET掃描前患者禁食6 h以上，血糖水平≤200 mg/L。3種顯像劑注射劑量均為3.7～5.5 MBq/kg，注射后于安靜、避光的環(huán)境中休息60 min，然后行同步PET/MR采集，PET掃描時(shí)長(zhǎng)為20 min。PET/MR成像掃描參數(shù)設(shè)置參考《一體化PET/MR顱腦成像檢查規(guī)范(2017版)》[12]。18F-FDG和18F-APN-1607 PET采用容積掃描，視野40 cm×40 cm，矩陣192×192，采用區(qū)域分割結(jié)合圖譜配準(zhǔn)法行衰減校正，采用有序子集最大期望值迭代法重建，迭代次數(shù)8，子集數(shù)32。11C-PIB PET重建的迭代次數(shù)3，子集數(shù)28。同步采集三維容積T1加權(quán)成像(three-dimensional volume T1-weighted imaging，3D T1WI)。圖像數(shù)據(jù)處理均由SPM12(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)和MATLAB 2020b(Mathworks，Natick，MA，USA)完成。首先，使用SPM12將PET成像匹配到3D T1成像上，然后基于來(lái)自自動(dòng)解剖標(biāo)記圖集(http://www.gin.cnrs.fr/en/tools/aal-aal2/)的圖集模板將全腦分成70個(gè)腦區(qū)，并得到各腦區(qū)的二值掩模，利用該二值掩模與MNI空間中的PET圖像分別進(jìn)行運(yùn)算，提取各腦區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standardized uptake value，SUVmean)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值(standardized uptake value ratio，SUVR)。

2 結(jié)果

2.1 患者1病例信息 患者男性，52歲，右利手，因進(jìn)行性記憶力下降6年就診，以短期記憶為主，反復(fù)重復(fù)語(yǔ)言及行為，生活尚能自理。既往身體健康，無(wú)腦部及其他疾病病史。無(wú)吸煙及嗜酒史，已婚。受教育程度為碩士學(xué)歷(19年)，工作穩(wěn)定。無(wú)癡呆或其他神經(jīng)疾病陽(yáng)性家族史。實(shí)驗(yàn)室檢查未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估顯示反應(yīng)遲鈍，語(yǔ)利，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)無(wú)異常征象。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中，MMSE評(píng)分26分，受損認(rèn)知域?yàn)榛貞?、視空間；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assess-ment，MoCA)評(píng)分19分，受損認(rèn)知域?yàn)榛貞洝⒁暱臻g及語(yǔ)言流暢性。畫鐘試驗(yàn)(clock drawing task，CDT)評(píng)分3分，日常生活能力(activity of daily living，ADL)評(píng)分20分，波士頓命名測(cè)驗(yàn)(Boston naming test，BNT)-30評(píng)分29分。載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)多態(tài)性檢測(cè)為ApoE3/E4雜合子基因型。

2.2 患者1影像學(xué)特征 腦MRI掃描見(jiàn)雙側(cè)頂葉皮質(zhì)萎縮(圖1a)，無(wú)局灶性改變或其他異常。18F-FDG PET成像見(jiàn)后頂葉、后扣帶回、頂顳葉交界區(qū)葡萄糖代謝減低(圖1b～1d)。Neuro Q定量分析發(fā)現(xiàn)，后顳葉皮層(左：-7.9 334，右：-5.1 107)、后扣帶回(左：-4.4 764，右：-3.3 261)、頂下小葉(左：-2.8 194，右：-2.2 354)、AVC(左：-7.0 990，右：-5.3 042)低代謝(圖1e)。11C-PIB PET顯示大腦皮層Aβ彌散廣泛沉積，其中，以額葉、扣帶回、顳葉距狀裂及周圍皮質(zhì)、顳橫回、顳上中下回、頂葉緣上回、頂葉角回較為明顯(圖2a～2c)。18F-APN-1607 PET成像顯示大腦皮層廣泛的tau蛋白沉積，尤其是在后聯(lián)合皮層。SPM分析顯示，后扣帶回、頂上/下小葉、頂葉楔前葉、頂葉角回、頂葉緣上回、顳上/中/下回、顳葉梭狀回、枕葉、枕葉舌回、枕葉楔葉SUVR明顯增高，均>1.5(圖2d～2f)。

圖1 患者1影像學(xué)圖片(a.T1橫斷面連續(xù)序列，顯示雙側(cè)頂葉皮質(zhì)萎縮；b～d.18F-FDG PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示后頂葉、后扣帶回、頂顳葉交界區(qū)葡萄糖代謝減低；e.Neuro Q定量分析的低代謝區(qū)域，顏色越接近紅色表現(xiàn)代謝越低，越接近藍(lán)色的區(qū)域表現(xiàn)代謝正常)

圖2 患者1影像學(xué)圖片(a～c.11C-PIB PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示額葉、后扣帶回皮質(zhì)及外側(cè)顳葉有彌散Aβ沉積；d～f.18F-APN-1607 PET/MR融合圖像，從左到右分別為橫斷面、冠狀面及矢狀面，顯示大腦皮層中廣泛tau蛋白沉積，尤其是在后聯(lián)合皮層中)

2.3 6例患者PET/MR結(jié)果比較

2.3.1 根據(jù)發(fā)病年齡進(jìn)行比較 將患者1(46歲發(fā)病)與患者5(67歲發(fā)病)、患者6(65歲發(fā)病)進(jìn)行比較，3例患者M(jìn)MSE評(píng)分、教育程度相似。結(jié)果顯示，患者1頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、枕葉區(qū)域的FDG攝取低于患者5和患者6(圖3a)；Aβ成像中，與患者6比較，患者1在主要大腦皮層區(qū)域，包括額葉、頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、海馬、楔葉、枕葉的SUVR均較高，但與患者5比較，結(jié)果存在不一致(圖3b)；tau成像中，除海馬區(qū)外，患者1在主要腦區(qū)(額葉、頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、楔葉、枕葉)的SUVR均高于患者5和患者6(圖3c)。

2.3.2 根據(jù)教育程度進(jìn)行比較 將患者1(碩士學(xué)歷)與患者3(初中學(xué)歷)、患者4(小學(xué)學(xué)歷)進(jìn)行比較，3例患者發(fā)病年齡、MMSE評(píng)分相似。結(jié)果顯示，患者1頂葉、后扣帶回、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、枕葉區(qū)域的FDG攝取低于患者3和患者4(圖3d)；Aβ成像和tau成像中，患者1大部分關(guān)鍵腦區(qū)(額葉、頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、楔葉、枕葉)的SUVR均高于患者3和患者4(圖3e～3f)。

2.3.3 根據(jù)MMSE評(píng)分進(jìn)行比較 將患者1(MMSE評(píng)分26分)與患者2(MMSE評(píng)分6分)進(jìn)行比較，2例患者發(fā)病年齡、教育程度相似。結(jié)果顯示，與患者2比較，患者1在頂葉、后扣帶回、楔前葉、海馬、枕葉區(qū)域的FDG攝取更低(圖3d)；除后扣帶回外，患者1其余關(guān)鍵腦區(qū)(額葉、頂葉、楔前葉、頂葉角回、顳葉外側(cè)區(qū)、海馬、楔葉、枕葉)的Aβ沉積均高于患者2(圖3e)；tau顯像中，患者2在顳葉外側(cè)區(qū)和海馬的SUVR高于患者1，在其余關(guān)鍵腦區(qū)(額葉、后扣帶回、頂葉、楔前葉、頂葉角回、楔葉、枕葉)中，患者1SUVR與患者2相似或更高(圖3f)。

圖3 6例患者PET結(jié)果比較(a～c.患者1與患者5、患者6的18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR SUVR對(duì)比直方圖；d～f.患者1與患者3、患者4、患者2的18F-FDG、11C-PIB、18F-APN-1607 PET/MR SUVR對(duì)比直方圖)

3 討論

PET成像可跟蹤AD的病理生理變化并實(shí)現(xiàn)體內(nèi)可視化，是目前無(wú)創(chuàng)檢測(cè)AD神經(jīng)病理學(xué)的最佳手段之一[3-4，6-8]。NIA-AA明確提出，無(wú)論認(rèn)知癥狀如何，只根據(jù)異常的Aβ和tau蛋白沉積即可明確診斷AD[7]。

年齡是AD的主要危險(xiǎn)因素，并被用作分類標(biāo)志[2，13]。EOAD和LOAD的認(rèn)知差異在神經(jīng)影像學(xué)中有著特征性表現(xiàn)。有研究顯示，EOAD在腦功能連接中比LOAD表現(xiàn)出更嚴(yán)重的灌注不足、低代謝、皮質(zhì)萎縮，以大腦后部區(qū)域最為顯著[9-11]?；颊?的MR表現(xiàn)為雙側(cè)頂葉萎縮，18F-FDG低代謝區(qū)域包含雙側(cè)頂葉、外側(cè)顳葉區(qū)及后扣帶回，與既往研究[11]較為一致，即EOAD表現(xiàn)出比LOAD更嚴(yán)重的頂葉受累。低代謝模式與不同認(rèn)知領(lǐng)域受損的特定區(qū)域之間具有較好相關(guān)性[14]。本研究中，患者1主要存在短期記憶下降及視空間定位功能受損，對(duì)應(yīng)的低代謝腦區(qū)為后頂葉、后扣帶回及頂顳葉交界區(qū)，相關(guān)性良好。

年齡與tau蛋白沉積存在明顯負(fù)相關(guān)，這使得年輕AD患者的tau負(fù)擔(dān)大于LOAD患者[15]。多項(xiàng)研究證明，年輕AD患者可能表現(xiàn)出更廣泛而嚴(yán)重的皮質(zhì)tau攝取及更大的tau病理，且以后腦區(qū)域?yàn)橹鱗5-6，9-10，15-16]。本研究中，患者1的tau沉積也以后聯(lián)合皮層更為顯著。這反映了年齡較小的AD患者病程更具侵襲性，因此，積累tau的速度更快，而AD發(fā)展較晚可能取決于多種病理機(jī)制[9，16]。

與tau相反，年齡與Aβ攝取無(wú)明顯關(guān)系，可能原因?yàn)锳β沉積在疾病早期就達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期[17]。多項(xiàng)研究支持EOAD的Aβ沉積較LOAD更高，尤其在雙側(cè)丘腦及基底節(jié)區(qū)[3-4，11，18]。但Rabinovici等[19]卻發(fā)現(xiàn)，PET上總Aβ負(fù)荷在EOAD組和LOAD組之間無(wú)明顯差異，這可能是受到研究群體及方法學(xué)的異質(zhì)性影響。

與Aβ相比，tau被認(rèn)為與神經(jīng)元丟失和突觸功能障礙更直接相關(guān)，即與AD認(rèn)知障礙關(guān)系更為密切，根據(jù)tau聚集模式估計(jì)的Braak分期與AD認(rèn)知受損程度呈正相關(guān)[6，20]。本研究中，患者1的神經(jīng)影像學(xué)提示患者有較明顯的病理蛋白沉積，病情較為嚴(yán)重，但該患者的MMSE評(píng)分為26分，考慮與其學(xué)歷較高(碩士學(xué)歷)有關(guān)。有研究證實(shí)，教育是健康老齡化和AD中回顧性元記憶準(zhǔn)確性的重要預(yù)測(cè)因素，較高水平的教育與較低的AD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[21]。此外，一項(xiàng)縱向隨訪研究也顯示，教育程度是EOAD疾病進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[22]。Clarfield[23]發(fā)現(xiàn)了一種現(xiàn)象：AD的神經(jīng)病理負(fù)擔(dān)并不總是與認(rèn)知障礙程度相關(guān)，在保持相同的臨床狀態(tài)下，患病前教育水平較高的患者比教育水平較低的患者具有更嚴(yán)重的神經(jīng)病理學(xué)變化。其原因?yàn)榻逃礁叩幕颊叽竽X中具有更大的“認(rèn)知儲(chǔ)備”[23]，即高教育水平的患者可能具有更多的突觸密度或神經(jīng)元，以及更高的損傷閾值，這樣就有更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)補(bǔ)償神經(jīng)病理?yè)p害的影響，延遲AD臨床癥狀的出現(xiàn)，而當(dāng)損傷達(dá)到晚期、無(wú)法再進(jìn)行補(bǔ)償時(shí)，患者才被診斷為AD，此時(shí)，患者的病理學(xué)積累更深入，認(rèn)知惡化的速度更快。“認(rèn)知儲(chǔ)備”假說(shuō)已經(jīng)在基于臨床和基于人群的研究中得到驗(yàn)證[22-25]。本研究的患者1也支持“認(rèn)知儲(chǔ)備”假說(shuō)，當(dāng)高學(xué)歷掩蓋了認(rèn)知障礙的癥狀時(shí)，tau PET成像能更真實(shí)地反映神經(jīng)病理學(xué)，從而反映AD真正的嚴(yán)重程度。

本研究局限性在于：樣本量少，結(jié)果缺乏客觀和準(zhǔn)確性；患者1雖無(wú)明確家族癡呆史，但未行全基因測(cè)試，缺乏關(guān)于基因突變的信息，尚不能完全排除基因突變的可能性。

綜上所述，多探針多模態(tài)PET/MR成像可作為高學(xué)歷EOAD診斷及病情評(píng)估的有力工具。高教育水平可能會(huì)掩蓋EOAD患者的臨床癥狀，而tau PET成像能夠更加真實(shí)地反映疾病的嚴(yán)重程度，對(duì)患者的病情作出更加客觀的評(píng)估。