柳 青 田 娜 王慧杰

我國(guó)是食管癌(esophageal cancer)的高發(fā)國(guó)家，隨著我國(guó)逐步進(jìn)入老齡化階段，食管癌的發(fā)病率在不斷增加，近年來(lái)有相關(guān)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)食管癌的發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)[1-2]。食管癌起病隱匿，早期診斷缺少特異的方法，檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物是一種簡(jiǎn)便易行、創(chuàng)傷小、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的檢測(cè)方法，正逐漸受到學(xué)者們的關(guān)注，并且一些血清腫瘤標(biāo)志物已經(jīng)運(yùn)用到食管癌的診斷、治療、預(yù)后評(píng)估等方面[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種寡二聚體糖蛋白，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，在腫瘤新生血管的形成中具有重要意義[4]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)又被稱為生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素，是一類細(xì)胞增殖調(diào)控因子，參與了人體中正常的胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖與分化、組織修復(fù)等生理活動(dòng)，近期的研究顯示其異常表達(dá)與大腸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、食管癌等多種惡性腫瘤的生物學(xué)行為存在密切相關(guān)性[5]。因此本研究檢測(cè)食管癌患者血清中VEGF和IGF-1的表達(dá)變化，對(duì)其臨床意義進(jìn)行研究分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本次研究選取我院2015年6月至2016年12月收治的食管癌患者58例，均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為食管癌，患者知情同意研究?jī)?nèi)容并自愿參與，均接受手術(shù)治療并且術(shù)前未進(jìn)行過放療、化療或其他腫瘤相關(guān)的治療。排除嚴(yán)重器官功能衰竭患者，排除精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者及無(wú)法正常交流的患者。本次研究患者中男性36例，女性22例；年齡31～74歲，平均(51.6±12.4)歲；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者31例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者27例；高分化腫瘤患者20例，中、低分化腫瘤患者38例；臨床TNM分期：Ⅰ期患者11例、Ⅱ期患者13例、Ⅲ期、Ⅳ期患者各17例。同期另外選取我院體檢中心的健康體檢者40例作為本次研究的正常對(duì)照組。

1.2 VEGF和IGF-1測(cè)定方法

采集本次研究受試者的空腹靜脈血，1500 g×15 min，分離出血清，放置冰箱備用。采用ELISA法測(cè)定VEGF與IGF-1表達(dá)水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書執(zhí)行，采用美國(guó)Bio-Rad公司MD550酶標(biāo)儀來(lái)檢測(cè)吸光度(A值)的變化，并用標(biāo)準(zhǔn)品來(lái)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)曲線來(lái)計(jì)算得到VEGF和IGF-1的表達(dá)水平數(shù)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)性分析法分析各檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系，當(dāng)P<0.05時(shí)表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 食管癌患者及對(duì)照組VEGF和IGF-1表達(dá)水平比較

食管癌患者中血清中VEGF和IGF-1的表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組VEGF和IGF-1表達(dá)水平比較

2.2 食管癌患者VEGF和IGF-1表達(dá)與臨床指標(biāo)的關(guān)系

食管癌患者的VEGF和IGF-1表達(dá)與患者的性別、年齡無(wú)關(guān)(P>0.05)，與患者腫瘤分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期之間存在一定關(guān)聯(lián)，不同腫瘤分化程度、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期情況的食管癌患者VEGF和IGF-1表達(dá)有顯著性差異(P<0.05)，見表2。

表2 食管癌患者臨床指標(biāo)與血清中VEGF和IGF-1表達(dá)的關(guān)系

2.3 食管癌患者血清中VEGF和IGF-1表達(dá)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析顯示食管癌患者血清中VEGF和IGF-1表達(dá)呈顯著正相關(guān)(γ=0.415，P<0.05)。

3 討論

食管癌是發(fā)生在食管黏膜上皮或腺體上的一種惡性腫瘤，是我國(guó)常見的、多發(fā)性消化道疾病，其死亡率亦較高[6]。目前對(duì)于食管癌發(fā)病機(jī)制仍未清楚，但腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是一個(gè)逐步的多階段的過程，很多研究發(fā)現(xiàn)，其是多種因素協(xié)作所致，其中涉及多種基因的激活或失活[7-8]。隨著我國(guó)分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)，很多細(xì)胞因子參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在其中扮演著重要的角色，因此我們對(duì)可以從分子水平或基因?qū)用鎸?duì)腫瘤有更深刻的認(rèn)識(shí)。腫瘤的發(fā)展是一個(gè)需要充足營(yíng)養(yǎng)供給過程，其需要新生血管提供必要的氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，VEGF作為一個(gè)配體與其受體VEGFR結(jié)合后可以進(jìn)一步激活下游的Akt、Erk等信號(hào)通路[9]，參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成的調(diào)節(jié)，在食管癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中，均有重要作用，目前其受體已成為臨床上抑制腫瘤血管生成的一個(gè)治療靶點(diǎn)，是判定食管癌預(yù)后的重要指標(biāo)[10-11]。胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)與靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體(IGF-1R)結(jié)合可刺激細(xì)胞RNA和DNA的合成，能夠?qū)?xì)胞的有絲分裂產(chǎn)生重要的作用，還可以促進(jìn)細(xì)胞向惡性表型轉(zhuǎn)化[12-13]。本研究顯示食管癌患者血清中VEGF和IGF-1的表達(dá)均顯著高于健康對(duì)照人群，說(shuō)明了上述因子參與了食管癌的發(fā)生和發(fā)展過程。

本次研究結(jié)果還顯示，食管癌患者血清中VEGF和IGF-1的表達(dá)與患者腫瘤的分化程度、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及臨床分期之間相關(guān)，具有顯著性差異，這表明VEGF和IGF-1的異常表達(dá)參與了食管癌患者的臨床進(jìn)展和腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并且與腫瘤的預(yù)后有密切的關(guān)系。張娟等[14]曾報(bào)道血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者腫瘤大小、轉(zhuǎn)移、分化和臨床分期均有一定程度相關(guān)性，在食管癌患者中呈高表達(dá)，高水平的VEGF、IGF-1表明食管癌侵襲和進(jìn)展程度。本研究結(jié)果與其相一致，但因資料收集范圍的原因本研究并未對(duì)腫瘤大小與血清VEGF、IGF-1表達(dá)水平的關(guān)系進(jìn)行分析。腫瘤的局部生存需要合適的微環(huán)境，腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)不僅受到自身代謝的影響，還受腫瘤微環(huán)境變化的調(diào)節(jié)[15-16]。還有研究提示腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞大量存在于腫瘤微環(huán)境中，其引發(fā)并造成組織一直處于持續(xù)慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)并最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)展，誘導(dǎo)腫瘤組織形成一種無(wú)抑制機(jī)制的環(huán)境[17]。VEGF和IGF-1的高表達(dá)為腫瘤的局部生長(zhǎng)提供了有力的保障。腫瘤生長(zhǎng)受周圍血管控制，抑制血管生成可引起腫瘤休眠，新血管生成促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，VEGF作為一種重要的血管形成因子，能夠誘導(dǎo)局部血管的生成為腫瘤提供血供[18]。IGF-1可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞快速增殖，在新血管生成、腫瘤的發(fā)生、促腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移中起重要作用，而且有研究提示隨著對(duì)IGF-1/IGF-1R信號(hào)通路的深入研究，利用單克隆抗體干預(yù)其傳導(dǎo)通路可為特定的敏感人群提供個(gè)體化治療[19-20]。本研究的相關(guān)性分析顯示食管癌患者中VEGF和IGF-1表達(dá)呈顯著正相關(guān)，說(shuō)明了VEGF和IGF-1之間可能存在一定的相互反饋調(diào)節(jié)關(guān)系，但其具體的相互調(diào)控機(jī)制需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之，本研究結(jié)果顯示食管癌患者中VEGF和IGF-1異常高表達(dá)，升高的VEGF和IGF-1可能參與了食管癌的發(fā)生及發(fā)展，二者聯(lián)合檢測(cè)具有一定的臨床意義。VEGF、IGF-1有可能成為食管癌分級(jí)及預(yù)后評(píng)估的新分子標(biāo)志物，具有進(jìn)一步研究的價(jià)值。