羅秋雁 楊婕 陳偉棟 周鴻雁 馮慧宇 陳玲 馮黎

鼻竇部真菌感染是顱內(nèi)真菌感染不可忽視的病因之一，且往往預后較差[1-2]。其中，米根霉是一種來源于鼻竇部感染的罕見真菌，由于其親血管性而易導致快速進展的嚴重缺血性腦梗死。其癥狀難以與普通腦梗死相鑒別，而由于病因的罕見性易被忽視從而影響及時診療。1969年CHAMPION等[3]提出將此類霉菌同時侵襲鼻竇、眼部及顱內(nèi)的感染單獨命名為鼻-眶-腦霉菌?。╮hino-orbital-cerebral mycosis，ROCM）以突出其高致死率及致殘率。2021年7月本科收治1例疑似雙側大腦前動脈供血區(qū)腦梗死的鼻-眶-腦米根霉菌病患者，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲，因“反復頭痛8個月，左眼眼瞼下垂伴視力下降3 d”于2021年7月22日入院。患者入院前8個月反復出現(xiàn)雙側額部、左側顳頂部頭痛，伴雙側鼻塞及嗅覺減退，入院前3 d出現(xiàn)左眼眼瞼下垂伴視力下降，就診于我院耳鼻喉科。查體神志清楚，精神疲憊，左眼無光感，瞳孔直徑4 mm，直接及間接對光反射消失，右眼正常。耳鼻喉科以“眶尖綜合征”收入院擬行手術治療。既往有2型糖尿病及鼻竇炎病史。

入院后查隨機血糖17 mmol/L（正常值≤11.1 mmol/L），堿剩余（base excess，BE）-18 mmol/L（正常值-3～+3 mmol/L），尿糖（4+），尿酮（3+），考慮患者存在糖尿病酮癥酸中毒，予降血糖等對癥處理。入院當天頭部CT（圖1A）示雙側額葉眶回低密度影，未除外感染性病變。第3天患者出現(xiàn)昏睡，復查頭頸CT（圖1B～G）見雙側額葉腦梗死及多發(fā)腦動脈狹窄，隨后患者意識障礙進展至淺昏迷，第6天轉入神經(jīng)科ICU。

圖1 頭部CT 入院時頭部CT（A）見雙側額葉眶回低密度影，腦梗死和感染性病變相鑒別。入院第3天頭部CTP（B～G）見雙側額葉直回、眶回及左側額葉額上回、扣帶回片狀密度減低區(qū)，CTP局部灌注減低，考慮梗死可能。

查體：全身皮膚見花斑紋，皮溫正常，左側鼻粘膜可見黑痂延伸至鼻腔外。中昏迷，格拉斯哥評分5分（睜眼反應1分，言語反應1分，肢體運動3分）。雙眼明顯球結膜水腫，左側眼球固定、突出，雙側瞳孔不等大，左側6 mm，右側3 mm，左側瞳孔直接與間接對光反射均消失，右側正常。右側壓眶刺激有痛苦表情，痛刺激時左側皺額、皺眉較差。四肢肌張力正常，刺痛見右下肢有屈曲，余肢體均未見活動。感覺查體不能配合。雙側除跟腱反射外余生理反射均消失。雙側Babinski征陽性。頸項強直，頦胸距4橫指，Kernig征陽性。

入院第6天行腰穿留取腦脊液及靜脈血送檢宏基因組二代測序（next-generation sequencing, NGS），結果均回報“米根霉（腦脊液序列數(shù)5497，靜脈血序列數(shù)46），考慮顱內(nèi)米根霉感染，入院第8天開始靜脈應用“兩性霉素B脂質(zhì)體（liposomal amphotericin B, L-AMB）200 mg 每天1次?？ú磧舴?0 mg 每天1次（首劑70 mg）”。入院第13天送檢鼻拭子NGS，結果回報“米根霉（序列數(shù)440）”。第14天（2021年8月4日）顱腦MR提示雙側額頂枕葉、雙側基底節(jié)區(qū)、胼胝體多發(fā)新近腦梗死（圖2 A1～A3）。入院第15天開始鞘注L-AMB（第1天0.1 mg，第3天0.2 mg，第5天起0.5 mg 隔日1次）。因癥狀改善仍不明顯，調(diào)整卡泊凈芬為泊沙康唑300 mg。檢驗科、耳鼻喉科會診后，為明確病因于入院第20天行鼻內(nèi)鏡檢查見“鼻中隔雙側膿性分泌物、偽膜及纖維素樣滲出”，取樣活檢組織病理找到大量真菌菌絲，形似毛霉目菌絲（圖3）。入院第24天（2021年8月24日）復查顱腦MR提示腦梗死病灶較前進展（圖2 B1～B3）。綜合臨床表現(xiàn)及各項輔助檢查，考慮診斷“鼻-眶-腦米根霉菌感染合并大腦前動脈閉塞、多發(fā)腦梗死”，于入院第28天經(jīng)鼻內(nèi)鏡行雙側鼻竇顱底壞死組織清除術，術后抗真菌方案為“靜脈應用L-AMB 200 mg 每日1次、泊沙康唑300 mg 每日1次及鞘內(nèi)注射兩性霉素B 0.5 mg 隔日1次”，患者意識由中昏迷轉至淺昏迷。入院第45天復查腦脊液NGS回報“米根霉（序列數(shù)444）”，靜脈L-AMB加量至250 mg。入院第51天（2021年9月9日）顱腦MRI提示腦梗死面積較前擴大，新出現(xiàn)大腦中動脈狹窄，同時少量腦室出血（圖2 C1-C3）。予脫水、降顱壓等治療，期間患者有自主睜眼，無意識內(nèi)容。隨后患者反復出現(xiàn)心率、血壓不穩(wěn)及出凝血異常，影像學提示顱內(nèi)感染病灶蔓延，伴感染性休克，予積極抗感染、糾正內(nèi)環(huán)境等治療。入院第69天患者生命體征無法維持，宣告臨床死亡。

圖3 鼻腔活檢組織病理 左圖取樣左側篩竇新生物，為鼻息肉，間質(zhì)漿細胞浸潤（HE染色，100×）；右圖取樣鼻中隔左側后端組織，送檢組織內(nèi)見真菌結構（紅色箭頭標示），形態(tài)考慮毛霉菌可能，伴中性粒細胞浸潤（HE染色，100×）。

2 討論

ROCM作為臨床上罕見的真菌感染性疾病，死亡率極高，易發(fā)生于有糖尿病、器官移植后、腫瘤、長期應用糖皮質(zhì)激素等基礎病史的患者。其病原體常為侵襲性較強的毛霉與曲霉，其中，米根霉屬于毛霉菌家族[4-5]。多數(shù)研究認為該疾病初期癥狀并不典型，主要是鼻痛、頭痛、發(fā)燒、視力下降等。鼻腔內(nèi)黑色焦痂是具高度提示性的ROCM特征性粘膜病變[6]，但不具有普遍性，易發(fā)生漏診。另一項回顧性研究中[7]則揭示了約10% ROCM患者可出現(xiàn)腦卒中，且頭顱CT特征性地出現(xiàn)額葉、頂葉或基底節(jié)區(qū)低密度影。

目前認為ROCM有3種由鼻竇侵襲至顱內(nèi)的感染途徑[8]：①顱底骨質(zhì)破壞直接侵入；②血管周圍蔓延穿過篩骨篩板至額葉或穿過眶尖至海綿竇；③來自動脈壁浸潤的血行播散導致閉塞性下游缺血性損傷和/或膿腫。臨床上ROCM直接累及骨質(zhì)并造成破壞較少見[9]。毛霉菌最大的特點是其對血管的親和性，它會優(yōu)先侵入動脈壁，在內(nèi)彈力膜層繁殖，使彈力膜與中層分離，對內(nèi)膜造成嚴重破壞，形成梗死或出血；也可形成化膿性動脈炎，進而引起真菌性腦梗死[5]。此外，因毛霉菌具有酮還原酶，可在酸中毒、高糖環(huán)境中更好地生長，高滲性代謝性酸中毒可導致患者血管內(nèi)皮功能可出現(xiàn)障礙，真菌菌絲侵入周圍血管系統(tǒng)引起血栓形成，導致下級組織梗死和壞死[10]。當毛霉菌侵入顱內(nèi)后，常常發(fā)生不斷蔓延的腦梗死，可累及多個腦葉，即使給予規(guī)范完整的治療，預后仍常不佳。

本例患者最初癥狀為眶尖處腦神經(jīng)（左側視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)及外展神經(jīng)）受累表現(xiàn)，隨后發(fā)現(xiàn)雙側大腦前動脈供血區(qū)梗死灶，鑒于患者有糖尿病，存在腦梗死風險因素，原發(fā)性腦梗死不能排除。但結合患者鼻竇炎、糖尿病病史，送檢腦脊液、血液、鼻拭子NGS及鼻部組織活檢均提示米根霉，最終考慮為真菌感染繼發(fā)腦梗死，即ROCM。該患者影像未見顱底骨質(zhì)破壞，考慮感染過程為左側鼻竇部米根霉通過血管周圍蔓延穿過眶尖至海綿竇途徑，與其以眶尖綜合征起病的病程相符。隨后米根霉侵入雙側大腦前動脈，導致雙側額葉梗死，但也不排除患者雙側大腦前動脈存在共干且左側為優(yōu)勢側的可能。病程后期米根霉進一步蔓延至雙側大腦中動脈等顱內(nèi)血管致多發(fā)血管狹窄及梗死。

在多數(shù)ROCM研究中，累及顱腦的米根霉感染往往結局最差，多為迅速死亡或使用多種方案聯(lián)合但致死率仍達65%～80%[11]，因此對于ROCM，目前最重要的是能夠在易感人群中盡早地識別出ROCM并及時給予聯(lián)合外科切除在內(nèi)的積極治療。對于有全身性疾病如糖尿病、惡性腫瘤、長期激素使用史等基礎疾病的患者，當出現(xiàn)發(fā)熱、鼻部或眼部癥狀尤其在鼻腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)黑色焦痂時，如若合并出現(xiàn)大腦前動脈供血區(qū)梗死體征或頭顱影像學提示梗死灶，必須考慮本病的可能，及時送檢相關病原學明確診斷并盡早啟動針對性治療。