陳麗金，王若倫，李秋雯，馮霞

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 廣州 510260

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者常表現(xiàn)為局部氣道炎癥加重，國(guó)內(nèi)外指南推薦［1-2］其藥物治療宜在應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑的基礎(chǔ)上加用全身用糖皮質(zhì)激素（口服/靜脈），以改善患者1 s 用力呼氣量（FEV1）、氧合狀態(tài)及縮短康復(fù)和住院時(shí)間；國(guó)內(nèi)相關(guān)專家共識(shí)［3-5］則在指南的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）如布地奈德可替代或部分替代全身用糖皮質(zhì)激素。據(jù)調(diào)查，我國(guó)AECOPD 患者霧化激素使用率達(dá)78.51%，其中霧化吸入布地奈德的給藥日劑量為（3.5±1.69）mg［6］；而相關(guān)文獻(xiàn)［7-8］報(bào)道，霧化吸入布地奈德6～8 mg 與注射用甲潑尼龍40 mg/d 療效相當(dāng)?？梢?，目前國(guó)內(nèi)霧化吸入布地奈德的具體給藥劑量尚不明確，且不同給藥劑量治療AECOPD 缺乏循證藥學(xué)證據(jù)。本研究旨在通過循證藥學(xué)方法，分亞組并進(jìn)一步做敏感性分析以充分評(píng)估霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與注射用甲潑尼龍對(duì)比治療AECOPD 患者的動(dòng)脈血?dú)狻⒎喂δ芗安涣挤磻?yīng)發(fā)生率等，以供臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究類型。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trials，RCTs），按隨機(jī)數(shù)字表或抽簽取樣法分組，不論是否采用分配隱藏或盲法。不限研究地域，語種僅設(shè)定為中文和英文。（2）研究對(duì)象。符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》中AECOPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，實(shí)驗(yàn)人群年齡≥18歲，且試驗(yàn)組與對(duì)照組患者在基本生理狀態(tài)上無明顯差異。不限患者來源。（3）干預(yù)措施。試驗(yàn)組為霧化吸入布地奈德，按給藥劑量不同分為低劑量組（≤4 mg）和高劑量組（6～8 mg），對(duì)照組為注射用甲潑尼龍，劑量不限；兩組藥物療程不限。（4）結(jié)局指標(biāo)。主要觀察指標(biāo)為治療后動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）和動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2），次要觀察指標(biāo)為1 s 用力呼氣量（FEV1）、1 s 用力呼氣量占用力肺活量的百分比［（FEV1/FVC）%］和藥品不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生情況。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）非RCT 研究如文摘、綜述、病例報(bào)告及重復(fù)發(fā)表等；（2）診斷非AECOPD 患者；（3）試驗(yàn)組和對(duì)照組各研究病例數(shù)少于20 例；（4）布地奈德給藥途徑非霧化吸入；（5）試驗(yàn)組和對(duì)照組常規(guī)基礎(chǔ)治療及療程不一致；（6）觀察指標(biāo)無具體數(shù)據(jù)或<2 種的文獻(xiàn)；（7）碩士研究生畢業(yè)論文。

1.3 文獻(xiàn)檢索

以“慢性阻塞性肺疾病急性加重期、慢阻肺急性加重期、AECOPD、布地奈德、霧化吸入”等為檢索詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬方、維普及PubMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)，并手工檢索中、英文相關(guān)的會(huì)議論文集和灰色文獻(xiàn)。檢索時(shí)間范圍均從各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021年12 月31 日。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取

按照預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表（納入研究的基本特征，包括作者、發(fā)表時(shí)間、人數(shù)、劑量，結(jié)局指標(biāo)均數(shù)及其標(biāo)準(zhǔn)差等)，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文題和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)閱讀全文，以確定是否真正納入，而后交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，如有分歧則通過討論解決或由第三名評(píng)價(jià)者決定是否納入。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

參照Cochrane Handbook 6.2 推薦使用的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［9］,對(duì)納入文獻(xiàn)的隨機(jī)序列產(chǎn)生、隱藏分配、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)內(nèi)容評(píng)價(jià)結(jié)果分為低風(fēng)險(xiǎn)（low risk）、不確定風(fēng)險(xiǎn)（unclear risk）和高風(fēng)險(xiǎn)（high risk）三個(gè)級(jí)別，最終以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖（risk of bias graph）表示。兩名評(píng)價(jià)者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果，對(duì)有分歧而難以確定的則通過討論或由第三名評(píng)價(jià)者協(xié)助解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RewMan5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。療效指標(biāo)為數(shù)值變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）為合并統(tǒng)計(jì)量，不良反應(yīng)發(fā)生率為二分類變量，采用比值比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計(jì)量；各效應(yīng)量以95%CI表示，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用X2檢驗(yàn)或用I2來衡量。當(dāng)各研究間同質(zhì)性較好時(shí)（P>0.10，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%），則分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，同時(shí)選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。若臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta 分析，則只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

共納入12 篇RCTs，篩選流程及結(jié)果見圖1。低劑量組5 篇［10-14］，共411 例患者，基本特征見表1；高劑量組7 篇［15-21］，共458 例患者，基本特征見表2。

圖1 霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD文獻(xiàn)篩選流程

表1 霧化吸入布地奈德低劑量組（≤4 mg）與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 霧化吸入布地奈德高劑量組（6～8 mg）與靜脈用甲潑尼龍治療AECOPD納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的12 篇文獻(xiàn)均提及使用隨機(jī)數(shù)字表或抽簽取樣法分組，有1 篇文獻(xiàn)提及分配隱藏情況。各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表3。

表3 各納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 主要觀察指標(biāo)PaO2共11 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后PaO2水平，各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組治療后PaO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖2），提示兩組治療后PaO2水平相當(dāng)。

圖2 AECOPD829例患者霧化組與靜脈組激素治療后PaO2的森林圖

亞組分析結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組各納入研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩個(gè)劑量組霧化組與靜脈組治療后PaO2均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩個(gè)劑量組霧化組與靜脈組治療后PaO2水平相當(dāng)。

2.3.2 主要觀察指標(biāo)PaCO2共10 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后PaCO2水平，各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組治療后PaCO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖3），提示兩組治療后PaCO2水平相當(dāng)。

圖3 AECOPD764例患者霧化組與靜脈組激素治療后PaCO2的森林圖

亞組分析結(jié)果顯示，低劑量組和高劑量組各納入研究間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2>50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩個(gè)劑量組霧化組與靜脈組治療后PaCO2均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩個(gè)劑量組霧化組與靜脈組治療后PaCO2水平相當(dāng)。

2.3.3 次要觀察指標(biāo)FEV1共7 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后FEV1水平，各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖4），提示兩組治療后FEV1水平相當(dāng)。

亞組分析結(jié)果顯示，低劑量組各納入研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖4 低劑量組）。高劑量組各納入研究之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=15%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.03，95%CI（-0.11，0.04），P=0.40］；提示兩個(gè)劑量組霧化組與靜脈組治療后FEV1水平相當(dāng)。

圖4 AECOPD541例患者霧化組與靜脈組激素治療后FEV1的森林圖

2.3.4 次要觀察指標(biāo)FEV1/FVC（%）共5 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后FEV1/FVC（%）水平，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=36%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖5），提示霧化組治療后FEV1/FVC（%）水平優(yōu)于靜脈組。

亞組分析結(jié)果顯示，低劑量組納入的兩個(gè)研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=83%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-5.86，95%CI（-17.64，5.92），P=0.33］，提示兩組治療后FEV1/FVC（%）水平相當(dāng)。高劑量組各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1/FVC（%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖5 高劑量組），提示霧化組治療后FEV1/FVC（%）水平優(yōu)于靜脈組。

圖5 AECOPD 287例患者霧化組與靜脈組激素治療后FEV1/FVC（%）的森林圖

2.3.5 次要觀察指標(biāo)ADR共10 篇研究比較霧化組與靜脈組治療后ADR 發(fā)生情況，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=27%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后ADR 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見圖6），提示霧化組治療后ADR發(fā)生率低于靜脈組。

圖6 AECOPD713例患者霧化組與靜脈組激素治療后ADR的森林圖

2.3.6 敏感性分析對(duì)主要觀察指標(biāo)PaO2和PaCO2、次要觀察指標(biāo)FEV1，Meta 分析顯示各納入研究間存在較明顯的異質(zhì)性，分別剔除影響PaO2（參考文獻(xiàn)12-13，18，21）、PaCO2（參考文獻(xiàn)12-13，21）和FEV1（參考文獻(xiàn)12-13）結(jié)果較大的研究后做敏感性分析，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，兩組治療后PaO2、PaCO2和FEV1均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［PaO2：MD=-0.14，95%CI（-0.74，0.46），P=0.65；PaCO2：MD=0.45，95%CI（-0.22，1.12），P=0.19；FEV1：MD=-0.06，95%CI（-0.11，0.00），P=0.05］，均與剔除數(shù)據(jù)前保持一致，提示結(jié)果穩(wěn)定。

亞組分析顯示，低劑量組中所有觀察指標(biāo)各納入研究間均存在較明顯異質(zhì)性，分別剔除影響結(jié)果較大的研究（參考文獻(xiàn)12-13）后做敏感性分析，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，低劑量組中霧化組與靜脈組治療后PaO2、PaCO2、FEV1和ADR 均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［PaO2：MD=0.04，95%CI（-1.53，1.60），P=0.96；PaCO2：MD=-0.13，95%CI（-1.40，1.15），P=0.85；FEV1：MD=-0.09，95%CI（-0.17，-0.00），P=0.05；ADR：OR=0.52，95%CI（0.23，1.17），P=0.11］，均與剔除數(shù)據(jù)前保持一致，提示結(jié)果穩(wěn)定；兩組治療后FEV1/FVC（%）僅納入2 篇文獻(xiàn)，剔除影響結(jié)果較大的研究（參考文獻(xiàn)14）后無法做Meta分析，僅做描述性分析。

高劑量組中主要觀察指標(biāo)PaO2和PaCO2各納入研究間存在較明顯異質(zhì)性，剔除影響結(jié)果較大的研究（參考文獻(xiàn)18，21）后做敏感性分析，各納入研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；結(jié)果顯示，高劑量組中霧化組與靜脈組治療后PaO2和PaCO2亦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［PaO2：MD=-0.17，95%CI（-0.82，0.48），P=0.61；PaCO2：MD=0.67，95%CI（-0.12，1.46），P=0.10］，與剔除數(shù)據(jù)前保持一致，提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.3.7 發(fā)表性偏倚分析分別對(duì)主要觀察指標(biāo)PaO2和PaCO2、次要觀察指標(biāo)ADR 發(fā)生率納入的研究繪制倒漏斗圖，見圖7～9。結(jié)果顯示，對(duì)于主要觀察指標(biāo)PaO2和PaCO2各數(shù)據(jù)點(diǎn)未均勻?qū)ΨQ分布在坐標(biāo)軸的兩側(cè)，提示存在一定發(fā)表偏倚；對(duì)于次要觀察指標(biāo)ADR，各數(shù)據(jù)點(diǎn)基本均勻?qū)ΨQ分布在坐標(biāo)軸的兩側(cè)，且大部分位于倒漏斗圖的頂端，提示偏倚性較小。

圖7 AECOPD 829例患者治療后PaO2的漏斗圖

圖8 AECOPD 764例患者治療后PaCO2的漏斗圖

圖9 AECOPD 713例患者治療后ADR的漏斗圖

3 討論

對(duì)于AECOPD 需要住院治療的患者而言，動(dòng)脈血?dú)猓≒aO2和PaCO2）是評(píng)價(jià)其加重期疾病嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，而肺功能檢查因患者難以滿意地進(jìn)行且檢查結(jié)果不夠準(zhǔn)確，急性加重期間不推薦進(jìn)行［4］。所以，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)霧化吸入不同給藥劑量布地奈德與靜脈用甲潑尼龍對(duì)比治療AECOPD 的療效評(píng)估以PaO2和PaCO2為主要觀察指標(biāo)，肺功能檢查中FEV1和FEV1/FVC（%）為次要觀察指標(biāo)。

從森林圖所示，霧化吸入不同給藥劑量布地奈德治療AECOPD 的療效（主要觀察指標(biāo)PaO2和PaCO2、次要觀察指標(biāo)FEV1）與靜脈用甲潑尼龍相當(dāng)，且結(jié)果穩(wěn)定可靠；亞組分析及敏感性分析顯示，不管低劑量組還是高劑量組，霧化組與靜脈組治療AECOPD 的PaO2、PaCO2和FEV1水平亦相當(dāng)，且結(jié)果穩(wěn)定可靠。再者，對(duì)于次要觀察指標(biāo)FEV1/FVC（%）和ADR，Meta 分析結(jié)果顯示，霧化組治療AECOPD 的FEV1/FVC（%）水平高于靜脈組，ADR 發(fā)生率低于靜脈組；亞組分析顯示低劑量組兩組FEV1/FVC（%）水平、ADR 發(fā)生率相當(dāng)，而高劑量組結(jié)果與總體結(jié)果一致（霧化組FEV1/FVC（%）水平高于靜脈組，ADR 發(fā)生率低于靜脈組）。

此外，Meta 分析結(jié)果顯示，低劑量組中所有觀察指標(biāo)各納入研究間均存在較明顯異質(zhì)性，異質(zhì)性來源考慮有兩方面：一是低劑量組納入研究相對(duì)較少，二是影響結(jié)果較大的主要是劉晶［12］和段玉蓮［13］的研究，從研究方法和研究方案等考慮不排除與研究的對(duì)照組靜脈用甲潑尼龍的給藥方案及療程有關(guān)；段玉蓮［13］的研究在入組病例中各組男女比例、平均年齡等基線水平更是未描述清楚，這可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。

本研究將布地奈德不同給藥劑量分亞組分析并進(jìn)一步做敏感性分析，結(jié)果穩(wěn)定可靠；但仍存在一定局限性。首先，因語種僅限中文和英文，可能導(dǎo)致研究人群的局限；第二，檢出的英文文獻(xiàn)很少，考慮與國(guó)外研究少、國(guó)外指南未提及霧化吸入布地奈德可替代全身用糖皮質(zhì)激素等有關(guān)，個(gè)別檢出的文獻(xiàn)［7］因試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)據(jù)無法提取而被排除。第三，納入研究大部分對(duì)方法學(xué)中分配隱藏描述得較粗略。第四，主要觀察指標(biāo)納入的研究間存在異質(zhì)性，可能與不同研究者對(duì)同一觀察指標(biāo)檢測(cè)方法差異有關(guān)。

4 結(jié)論

基于當(dāng)前的臨床數(shù)據(jù)，亞組分析和敏感性分析均提示霧化吸入不同給藥劑量布地奈德治療AECOPD 的療效與靜脈用甲潑尼龍相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率較少，結(jié)果穩(wěn)定可靠；其中霧化吸入低劑量（≤4 mg）布地奈德治療AECOPD 的療效需要更多循證藥學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。