楊 鵬，馬 俊，曾俊峰，劉 淵，吳元剛，沈 彬

（四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，華西醫(yī)院骨科，四川成都 610000）

THA是目前治療終末期髖關(guān)節(jié)疾病的一項成熟的手術(shù)方式[1-3]。然而，THA可引起圍術(shù)期機體纖溶系統(tǒng)亢進，常伴隨大量術(shù)中及術(shù)后失血，嚴重者需輸血治療[4，5]。而輸血引起的不良反應(yīng)包括致命性溶血和過敏反應(yīng)、輸血傳播感染、輸血相關(guān)肺損傷和循環(huán)負荷等[6-8]。為了減少圍手術(shù)期出血并避免輸血帶來的不良后果，抗纖溶藥物得到了廣泛的應(yīng)用[9]，其中氨甲環(huán)酸（tranexamic acid,TXA）應(yīng)用最廣泛。

TXA是一種賴氨酸合成衍生物，可通過阻抑纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合而發(fā)揮抗纖維蛋白溶解作用，達到減少局部止血、降低輸血率的目的。在THA中圍術(shù)期應(yīng)用TXA可減少約289 ml的總失血量，輸血率可降低39%[10]，目前已被絕大多數(shù)骨科醫(yī)師認可。

盡管TXA在THA中的有效性得到大量研究支持，但既往研究報道大劑量TXA與心臟手術(shù)圍術(shù)期癲癇發(fā)作和術(shù)后卒中相關(guān)[11-13]。此外，TXA還有其他的副作用，如致命性過敏反應(yīng)和腎功能損傷等。氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid,EACA）和TXA藥理作用相似，二者都通過可逆地阻斷纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點，從而阻止纖溶酶的激活和纖維蛋白的溶解[14]，但EACA不會通過血腦屏障，誘發(fā)癲癇等不良反應(yīng)的概率極低。本研究采用前瞻性隨機對照試驗，通過對比靜脈和局部聯(lián)合應(yīng)用EACA及TXA對減少THA圍術(shù)期失血的臨床效果，觀察兩種藥物在THA中的有效性和安全性，探究THA中EACA是否能作為TXA的替代藥物，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）因終末期骨關(guān)節(jié)炎或股骨頭壞死而計劃行初次THA。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）翻修或雙側(cè)手術(shù)；（2）既往同側(cè)髖關(guān)節(jié)手術(shù)史；（3）使用TXA和EACA的禁忌證，6個月內(nèi)過敏或有血栓病史；（4）美國麻醉師學(xué)會（ASA）IV級或更高；（5）術(shù)前貧血，血紅蛋白（he?moglobin,HB）水平，女性<12 g/dl，男性<13 g/dl；（6）體重指數(shù)>35 kg/m2；（7）凝血障礙。

1.2 一般資料

本研究在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000032271），并獲得醫(yī)院倫理審查和批準(zhǔn)。所有入選患者在參與前均簽署書面知情同意書。

2019年1月—2020年4月，共有99例患者符合上述標(biāo)準(zhǔn)，納入本研究。采用計算機生成隨機數(shù)字法，將患者隨機分為兩組，其中，49例納入EACA組，50例納入TXA組。兩組患者術(shù)前一般資料見表1，兩組年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)（body mass in?dex,BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists,ASA）評級，以及術(shù)前檢測，包括HB、紅細胞壓積（hematocrit,HCT)、白蛋白（albu?min,ALB）、肌酐（creatinine,Cr）、部分激活凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time,APTT）、國際化標(biāo)準(zhǔn)比（international normalized ratio，INR）和血小板計數(shù)（platelet,PLT）的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表1 兩組患者術(shù)前一般資料與比較

1.3 手術(shù)與用藥方法

所有THA均采用后外側(cè)入路，由2名資深骨科醫(yī)生組成的1個手術(shù)團隊實施。術(shù)中采用全身麻醉和控制性降壓麻醉（BP<100/60 mmHg）。假體采用非骨水泥髖臼假體（強生公司Pinnacle髖臼假體）和股骨柄（強生公司Corail股骨柄）作為常規(guī)假體。

EACA組：在切皮前靜脈滴注120 mg/kg EACA配比100 ml生理鹽水；假體置入后，關(guān)節(jié)腔注射2 g EACA配比50 ml生理鹽水中；在關(guān)閉切口時，以及第2、4 h后，靜脈滴注40 mg/kg EACA配比100 ml生理鹽水。

TXA組：于切皮前靜脈滴注20 mg/kg TXA配比100 ml生理鹽水；假體置入后關(guān)節(jié)腔注射1 g TXA；于關(guān)閉切口時，及關(guān)閉切口后第3、6 h靜脈滴注20 mg/kg TXA配比100 ml生理鹽水。

所有患者均安置負壓引流管，次日清晨拔除引流管，用量杯測定引流量。術(shù)后常規(guī)轉(zhuǎn)至麻醉恢復(fù)室，2 h后返回住院病房。

所有患者在負重行走前常規(guī)給予術(shù)后護理和血栓預(yù)防，均于術(shù)后第1 d開始步行訓(xùn)練和力量訓(xùn)練。出院后口服利伐沙班（拜瑞妥，10 mg，Bayer AG）預(yù)防血栓形成，持續(xù)15 d。出院時、術(shù)后1個月隨訪時或可疑深靜脈血栓形成（DVT）時，常規(guī)采用多普勒超聲排查深靜脈血栓形成。如有必要，采用胸部CT?PA檢測肺栓塞。輸血方案為：血紅蛋白水平低于70 g/L的患者，或血紅蛋白值在70～100 g/L同時伴隨貧血相關(guān)的癥狀，如頭暈、心悸、呼吸急促或運動耐量下降。

1.4 評價指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后第1 d和第3 d的總失血量（estimated blood loss,EBL）、顯性失血量、隱性失血量、輸血率、輸血量和血液檢測指標(biāo)。其中總失血量根據(jù) Gross 方程[15]及 Nadler[16]方程法計算：總血容量=k1×身高（m）3+k2×體重（kg）+k3，其中男性系數(shù)k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1，女性系數(shù)k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3。總失血量=血容量×（術(shù)前紅細胞壓積-術(shù)后最低紅細胞壓積）/平均紅細胞壓積，顯性失血量定義為術(shù)中失血量+引流量，隱性失血量=總失血量-顯性失血量+輸注紅細胞量。

次要結(jié)局指標(biāo)包括術(shù)后住院時間、術(shù)后并發(fā)癥。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 26.0進行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以±s表示，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗和正態(tài)曲線圖評估資料的正態(tài)性，符合正態(tài)分布的資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的資料采用Mann-Whitney檢驗。計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要結(jié)局指標(biāo)

兩組患者主要結(jié)局指標(biāo)與比較見表2。兩組估算血容量、總失血量、顯性失血量、隱性失血量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），EACA組圍手術(shù)期無輸血者，TXA組僅2例患者輸血，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.497）。各組術(shù)后第3 d Hb、HCT、ALB值較術(shù)后第1 d均下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），相應(yīng)時間點兩組間Hb、HCT、ALB的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此外，各時間點，兩組的Cr、INR、PLT和APTT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示兩種藥物對于機體凝血功能的影響是相似的。

表2 兩組主要結(jié)局指標(biāo)（±s）與比較

表2 兩組主要結(jié)局指標(biāo)（±s）與比較

指標(biāo)P值估算血容量（m l）總失血量（m l）顯性失血量（m l）隱性失血量（m l）H B（g/L）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值H C T（% ）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值A(chǔ) L B（g/L）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值C r（m g/d l）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值I N R（比值）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值A(chǔ) P T T（s）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值P L T（1 0 9/L）術(shù)后1 d術(shù)后3 d P值E A C A組（n=4 9）3 9 6 5.5 8±6 9 6.2 0 8 3 4.4 8±3 6 9.0 5 1 6 1.2 2±1 0 1.3 5 5 2 8.7 6±3 6 6.9 7 T X A組（n=5 0）3 8 1 8.5 2±5 8 3.4 1 7 3 4.8 6±4 0 8.3 1 1 9 0.8 0±1 0 1.3 4 4 3 3.0 6±3 9 4.8 3 0.2 5 7 0.2 0 6 0.1 5 0 0.2 1 5 1 1.3 5±1.7 5 1 0.3 9±1.3 6 0.0 2 3 1 1.7 4±1.6 6 1 0.4 8±1.6 4 0.0 1 3 0.2 5 6 0.8 0 7 3 4.5 9±4.9 2 3 1.7 4±3.8 9 0.0 3 3 3 5.2 2±4.4 2 3 1.8 8±4.3 2 0.0 4 2 0.2 1 4 0.9 4 5 3 7.7 6±3.0 3 3 4.8 8±3.1 2 0.0 2 2 3 7.7 9±2.7 6 3 6.1 3±4.9 3 0.0 4 4 0.9 9 2 0.2 0 7 7 4.7 3±1 7.1 5 6 2.5 6±1 6.3 5 0.0 8 3 6 4.0 0±7.2 9 4 0.9 0±2 7.7 9 0.0 6 1 0.5 8 1 0.2 8 8 1.0 0±0.0 9 0.9 5±0.0 7 0.0 9 4 1.0 0±0.7 2 0.9 9±0.7 5 0.8 2 4 0.2 9 5 0.3 3 9 2 9.4 4±2.8 3 3 0.6 4±3.5 8 0.0 9 4 2 7.2 6±3.0 8 2 7.5 9±2.4 3 0.3 2 0 0.7 0 1 0.2 9 9 1 8 6.7 1±6 4.4 0 1 6 7.0 6±6 0.8 1 0.0 5 4 1 8 2.1 6±5 1.5 5 1 6 5.2 7±5 1.0 6 0.0 5 4 0.1 3 5 0.5 9 2

2.2 次要結(jié)局指標(biāo)

兩組次要結(jié)局指標(biāo)與比較見表3。兩組的住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后并發(fā)癥方面。EACA組有3例、TXA組有2例出現(xiàn)下肢肌間靜脈血栓，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組均未發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞等急性血栓類事件。EACA組有1例發(fā)生淺層蜂窩組織炎，經(jīng)換藥后傷口痊愈出院。TXA組有1例發(fā)生脫位，1例出現(xiàn)嘔吐，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者均未發(fā)生卒中、急性腎功能衰竭或癲癇、死亡等危重并發(fā)癥。

表3 兩組次要結(jié)局指標(biāo)比較

3 討論

THA是目前治療終末期髖關(guān)節(jié)疾病的成功術(shù)式。然而，此類手術(shù)常伴隨大量術(shù)中及術(shù)后失血。自發(fā)現(xiàn)纖溶系統(tǒng)亢進是關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期失血的重要原因以來，抗纖溶藥物在THA圍術(shù)期中得到了廣泛應(yīng)用，多項研究表明，TXA是減少關(guān)節(jié)置換術(shù)中出血的經(jīng)濟有效的策略[17，18]。不過，TXA引起癲癇、卒中、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高。因此，迫切需要一種高效、安全的替代藥物，而EACA的作用機制與TXA相似，既往研究證實，與安慰劑組相比，EACA能顯著減少失血和輸血率，具有良好的療效和安全性[19]，同時因EACA不會通過血腦屏障，引起癲癇和卒中等的概率較TXA更低，在其他外科領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用[20]。

本研究證實靜脈和局部應(yīng)用EACA與TXA具有相似的止血效果。兩組的總失血量、顯性失血量及隱性失血量的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。以輸血作為最終臨床結(jié)局指標(biāo)時，僅TXA組有2例患者輸血，而EACA組無輸血，這表明兩者具有同樣優(yōu)越的止血效果。

本研究結(jié)果與相關(guān)文獻報道呈一致性。Bradley等[21]在一項隨機對照試驗中招募了235例接受關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，分別靜脈滴注5 g EACA或1 g TXA，其中在包含90例患者的THA隊列中，兩組血液學(xué)結(jié)果指標(biāo)、術(shù)后并發(fā)癥的數(shù)量或類型或住院時長方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。一項在194例TKA患者中進行的隨機對照試驗，分別在充氣止血帶和初始切口前靜脈注射7 g EACA，結(jié)果顯示，與TXA組相比，EACA組的估算失血量較多，但兩組均不需要輸血，這表明以是否需要輸血為最終臨床結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)來看，兩種藥物的有效性相似[17]。

抗纖溶藥物通過阻斷纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點抑制纖溶作用的同時，血栓栓塞的潛在風(fēng)險也會隨之增加。陳旺等[22]通過對比EACA和TXA在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TXA組肺栓塞總發(fā)生率為3/1 508，EACA為3/1 956，二者在血栓栓塞風(fēng)險方面無明顯差異。本研究中，兩組均無深靜脈血栓及肺栓塞發(fā)生，共計5例發(fā)現(xiàn)肌間靜脈血栓，其他并發(fā)癥的發(fā)生率也很低，這表明兩種藥物的安全性是相似的。

TXA的抗纖溶作用約為EACA的6～10倍[14]，在既往的研究中，EACA的負荷劑量多為100～150 mg/kg[17]，維持劑量為 1 g/h[14]，本研究中，TXA 的負荷劑量沿用本科長期臨床經(jīng)驗用量20 mg/kg，EACA的負荷劑量則取最低倍率即120 mg/kg，維持劑量40 mg/kg。同時根據(jù)既往研究報道，靜脈和局部聯(lián)合應(yīng)用TXA具有更強的止血作用，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[23]，因此本研究中，術(shù)中假體置入后予以局部灌注2 g EACA或1 g TXA。研究結(jié)果顯示，在減少圍手術(shù)期出血方面，EACA和TXA的效能相似，兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，這表明靜脈和局部應(yīng)用EACA和TXA的有效性和安全性都是值得肯定的。

本試驗存在一定的局限性。首先，未納入安慰劑組。然而，由于抗纖溶藥物的有效性已被充分證明，使用安慰劑可能導(dǎo)致患者的出血風(fēng)險增加。此外，盡管已有大量研究回顧并驗證了圍手術(shù)期失血量的估算方法，但暫無精準(zhǔn)的估算方程，作者選擇了Nadler[16]提出的改良估算方程，以盡可能獲得準(zhǔn)確的估算失血量。最后，由于TXA和EACA的最佳劑量和用法仍然存在爭議，本研究的結(jié)果需要進一步的多中心研究來驗證。

綜上所述，THA中靜脈與局部聯(lián)合應(yīng)用EACA與TXA在總失血量、顯性失血量、隱性失血量、輸血率、術(shù)后住院時間、手術(shù)并發(fā)癥等方面無明顯差異，兩者具有相似的止血效果和安全性。因此，臨床在選擇抗纖溶藥物時可以考慮EACA作為TXA的替代藥物，同時，EACA的最佳劑量和用法，還需要進一步研究。