王玲玲,彭友晉,游 維，劉利紅

(四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院,四川 廣安 638001)

近年來隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，社會節(jié)奏的日益加快、不良生活方式的改變等，導(dǎo)致卵巢早衰的發(fā)生率呈逐年上升趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界卵巢早衰的發(fā)病率約為1.0%，而我國卵巢早衰的發(fā)病率為1.0%～3.8%[2-3]。卵巢早衰是一種指年齡<40歲的女性由于卵巢儲備異常和加速消耗而導(dǎo)致的卵巢功能喪失的疾病，其主要特征是月經(jīng)量減少、延遲甚至閉經(jīng)和性激素水平的改變，包括促卵泡生成激素(FSH)和黃體生成素(LH)升高以及雌二醇(E2)水平降低[4]。此外，卵巢早衰的臨床癥狀還表現(xiàn)為潮熱、盜汗、記憶力減退、性欲減退、陰道干燥、受孕困難或不孕[5]。相關(guān)研究表明，卵巢早衰會增加其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，會使部分患者變得抑郁或焦慮，給患者及其家屬帶來巨大心理壓力[6]。目前，臨床上針對卵巢早衰主要治療方法是激素療法，以此調(diào)節(jié)患者激素水平并緩解癥狀。但研究表明，長期使用激素類藥物治療，會引起肝損傷、血管病變，并增加患子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[7]。近年來，隨著中醫(yī)藥研究的逐漸深入，中醫(yī)藥用于卵巢早衰治療的優(yōu)勢逐漸凸顯。中醫(yī)認(rèn)為卵巢早衰發(fā)病是由于腎藏經(jīng)、肝藏血不足導(dǎo)致[8]。筆者根據(jù)該病的主要病機(jī)特點(diǎn)，觀察了補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合激素替代療法治療卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者療效及對性激素水平的影響，探討該治療方法的有效性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]中卵巢早衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)性激素測定、B超影像學(xué)檢查確定。②中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]，辨證為腎虛肝郁型，主癥為閉經(jīng)或月經(jīng)紊亂，量少；次癥為腰膝酸軟，陰道分泌物少，性欲減退，頭面烘熱或畏寒肢冷，頭暈，眼澀，口干，耳鳴，煩躁易怒，胸脅脹痛；舌脈：舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)卵巢早衰和中醫(yī)腎虛肝郁型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤40歲；③2次FSH檢測(至少間隔1個(gè)月以上)>40 IU/L；④B超檢查顯示卵巢內(nèi)無優(yōu)質(zhì)卵泡，無器質(zhì)性病變；⑤患者意識清楚，生命體征平穩(wěn)，對研究知情并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①因多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥、席漢綜合征、甲狀腺功能異常、抵抗性卵巢綜合征等引起的閉經(jīng)者；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③合并惡性腫瘤、精神障礙者；④對治療藥物過敏者；⑤實(shí)驗(yàn)期間不能按要求隨訪或正在參加另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)者。

1.4一般資料 選取2017年4月—2018年5月四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院收治的66例卵巢早衰患者。隨機(jī)分為2組：對照組33例，年齡20～40(30.3±5.2)歲；病程0.5～2.5(1.95±0.80)年。研究組33例，年齡21～40(29.4±4.5)歲；病程0.6～2.4(2.05±0.62)年。2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求。

1.5治療方法

1.5.1對照組 給予激素替代療法治療：口服戊酸雌二醇(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準(zhǔn)字J20171040，規(guī)格：1.0 mg/片)，每次1片，每日1次，連續(xù)服用3周；口服戊酸雌二醇后第12天加用地屈孕酮(荷蘭Abbott Biologicals B.V.，注冊證號H20170221，規(guī)格：10.0 mg/片)，每次1片，每日2次，連續(xù)服用10 d。停藥1周后開始下一周期，以4周為1個(gè)周期，連續(xù)治療12周。

1.5.2研究組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎疏肝方，方藥組成：仙茅15 g、仙靈脾15 g、當(dāng)歸15 g、巴戟天15 g、黃柏10 g、知母10 g、陳皮10 g、柴胡15 g、川芎10 g、香附10 g、枳殼(麩炒)10 g、芍藥10 g、炙甘草6 g，每天1劑，治療12周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1中醫(yī)癥狀積分 治療前及治療12周后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]，根據(jù)癥狀輕重對主癥、次癥進(jìn)行評分，每項(xiàng)分別記0～3分，積分越高，癥狀越重。

1.6.2卵巢功能 分別于治療前及治療12周后采用美國GE-V730彩超儀檢測卵巢體積、卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度。

1.6.3負(fù)性情緒 治療前及治療12周后分別采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評估患者負(fù)性情緒。HAMA量表由14個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，根據(jù)測試者的情況采用0～4分(無癥狀：0分，輕：1分，中等：2分，重度：4分)的5級評分法，HAMA量表總分<7分：無焦慮癥狀；>7分：可能有焦慮；≥14分：肯定有焦慮；≥21分：有明顯焦慮；≥29分：為嚴(yán)重焦慮。HAMD量表由17個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，根據(jù)測試者的情況，第1～3，7～11，15項(xiàng)采用0～4分(無癥狀：0分，輕：1分，中等：2分，重度：4分)的5級評分法，其余項(xiàng)目采用0～2分的3級評分法，HAMD量表總分≤7分：無抑郁癥狀；7～17分：可能有抑郁；17～24分：肯定有抑郁。

1.6.4性激素水平 2組患者分別于治療前及治療12周后靜脈采血，嚴(yán)格按照操作說明，采用ELISA法檢測血清中LH、E2、FSH水平。

1.6.5臨床療效 治療12周后根據(jù)中醫(yī)癥狀積分、臨床表現(xiàn)評定臨床療效。臨床控制：癥狀顯著改善，中醫(yī)癥狀積分下降90%以上；顯效：癥狀明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分下降70%～90%；有效：癥狀減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥30%～70%；無效：癥狀無明顯改善甚至加重，中醫(yī)癥狀積分<30%?？傆行?(臨床控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6.6安全性 在研究期間，統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 治療后，2組患者中醫(yī)癥狀總積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組治療前后卵巢功能情況比較 治療后，2組患者卵巢體積、卵泡數(shù)及子宮內(nèi)膜厚度均顯著改善(P均<0.05)，且研究組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者治療前后卵巢功能改善情況比較

2.32組治療前后負(fù)性情緒評分比較 治療后，2組患者HAMA評分和HAMD評分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組HAMA、HAMD評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者治療前后負(fù)性情緒評分比較分)

2.42組治療前后性激素水平比較 治療后，2組血清LH、FSH水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，E2水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，且研究組LH、FSH水平均顯著低于對照組(P均<0.05)，E2水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者治療前后血清性激素水平比較

2.52組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組卵巢早衰合并負(fù)性情緒患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組患者安全性比較 2組患者在治療期間均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3 討 論

卵巢早衰通常指40歲以下女性卵巢中卵泡迅速減少，無或很少殘留卵泡的一種異常情況。臨床上卵巢早衰患者主要表現(xiàn)為過早閉經(jīng)、雌激素水平降低、性欲減退、不孕等，患者還可出現(xiàn)類似更年期的表現(xiàn)，如失眠、潮熱、盜汗、記憶力減退、容易煩躁等[12]。卵巢早衰的病因目前尚不十分明確，相關(guān)研究表明遺傳缺陷、感染、自身免疫性疾病、病毒感染和醫(yī)源性損傷等均是誘發(fā)卵巢早衰的危險(xiǎn)因素[13]。臨床研究顯示，卵巢早衰患者與健康生活質(zhì)量降低之間存在緊密聯(lián)系，相較于自然絕經(jīng)婦女，卵巢早衰婦女患脂質(zhì)疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等并發(fā)癥概率顯著高于正常女性人群[14]。而這些疾病的發(fā)生往往會導(dǎo)致卵巢早衰患者自我認(rèn)知變差，出現(xiàn)精神障礙(焦慮、抑郁)的可能性增高，嚴(yán)重影響患者身心健康[15]。

由于卵巢早衰的病因、病機(jī)尚不明確，故目前尚無用于治療該病的特定治療方法。激素療法是臨床上用于治療卵巢早衰的最常用方法，但是激素治療不會改善卵泡的生長及促進(jìn)排卵，不會使卵巢正常內(nèi)分泌功能得到恢復(fù)[16]。且長期激素治療會引起神經(jīng)退行性疾病、肝損傷、血栓形成，并會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此，研究有效和安全的治療方法是卵巢早衰治療的當(dāng)務(wù)之急。

卵巢早衰可歸屬于中醫(yī)“閉經(jīng)”“不孕”或“月經(jīng)病”等范疇，古代中醫(yī)主要以補(bǔ)益氣血為治法，現(xiàn)代中醫(yī)以滋補(bǔ)肝腎陰血為主[18]。本研究根據(jù)患者的特點(diǎn)，選用由二仙湯合柴胡疏肝散組成的治療。二仙湯方中仙茅辛熱性猛，祛寒除濕、溫腎壯陽；仙靈脾辛溫，補(bǔ)腎助陽，兩藥合用增強(qiáng)溫腎助陽之功，且助命門而調(diào)沖任；輔以巴戟天溫助腎陽，強(qiáng)筋骨，性柔不燥以助仙茅、仙靈脾溫養(yǎng)之力。當(dāng)歸溫潤養(yǎng)血柔肝而充血海，以助仙茅、仙靈脾調(diào)補(bǔ)沖任之功；知母、黃柏滋腎陰而瀉虛火，可有效緩解仙茅、仙靈脾之辛熱猛烈。諸藥寒熱并用，精血兼顧，補(bǔ)腎陽而瀉相火，調(diào)理沖任。何佳玲[19]報(bào)道，加減二仙湯可明顯改善腎虛肝郁型卵巢早衰閉經(jīng)患者癥狀及血清性激素水平，促進(jìn)月經(jīng)復(fù)潮。柴胡疏肝散方中柴胡辛散苦泄，解表退熱，疏肝解郁；輔以香附疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛，助柴胡以疏肝解郁。川芎辛溫香竄，行氣活血，祛風(fēng)止痛，與香附相伍，增強(qiáng)行氣止痛之功；佐以枳殼、陳皮理氣行滯，白芍、甘草養(yǎng)血柔肝，緩急止痛；使以甘草調(diào)和各藥。諸藥合用，共奏疏肝解郁、行氣止痛之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明柴胡疏肝散可抑制下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能亢進(jìn)，顯著改善肝郁氣滯型經(jīng)前期綜合征患者負(fù)面情緒；此外，柴胡疏肝散還可顯著影響下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸，調(diào)節(jié)卵巢分泌的雌激素、孕激素等[20-21]。

性激素水平、卵巢體積、卵泡數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度均是臨床上評估卵巢儲備功能，診斷卵巢早衰的重要指標(biāo)[22]。臨床研究顯示，與正常人相比卵巢早衰患者體內(nèi)雌激素水平顯著降低，且卵巢體積以及卵泡數(shù)顯著減少，子宮內(nèi)膜厚度較薄[23]。隨著卵巢早衰病程發(fā)展，會導(dǎo)致女性生育能力的喪失，進(jìn)而導(dǎo)致患者變得抑郁或焦慮，而長期在不良情緒困擾和刺激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與HPO軸功能失調(diào)，又進(jìn)一步導(dǎo)致性激素異常分泌，加重卵巢早衰[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組患者中醫(yī)癥狀、卵巢功能、負(fù)性情緒、性激素水平改善情況均顯著優(yōu)于對照組，且治療后研究組總有效率顯著高于對照組。提示相較于單一激素療法，補(bǔ)腎疏肝方聯(lián)合激素替代療法可更好地緩解卵巢早衰患者臨床癥狀，有效調(diào)節(jié)性激素水平，改善患者卵巢功能和焦慮、抑郁負(fù)面情緒。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。