朱哿瑞 王靜 劉成海 陶艷艷

摘要 自從20世紀90年代確認馬兜鈴酸具有腎毒性以來，已有部分藥材被禁用;但由于部分含馬兜鈴酸藥物的不可替代性，仍然應用于臨床。圍繞馬兜鈴酸腎毒性及其毒性機制展開了諸多研究，本文對馬兜鈴酸腎毒性機制研究進行綜述，以期為臨床合理運用含馬兜鈴酸類中草藥及預防中藥藥源性腎損傷提供參考。

關鍵詞 馬兜鈴酸;馬兜鈴酸腎病;腎毒性

Abstract Since aristolochic acids（aristolochic acids，AAs） were confirmed to be nephrotoxic in the 1990s，some drugs which contains AAs have been banned while some others are still used in clinical practice due to their irreplaceable properties.A lot of studies have been carried out on the nephrotoxicity and toxic mechanism of aristolochic acids.This paper reviews the mechanism of aristolochic acids nephrotoxicity in order to provide reference for the rational use of Chinese herbal medicine containing aristolochic acids and the prevention of drug-induced renal injury.

Keywords Aristolochic acids; Aristolochic acid nephropathy; Nephrotoxicity

中圖分類號：R285.5文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.01.024

馬兜鈴酸（Aristolochic Acids，AAs）是一類硝基菲甲酸類化合物的總稱，廣泛存在于馬兜鈴屬和細辛屬植物中[1]?，F(xiàn)代藥理研究證明，AAs藥理活性廣，具有利尿、抗感染、消炎、抗蛇毒和抗癌等功效，因而廣泛應用于臨床[2]。但含AAs的中藥或中成藥有潛在的不良反應，如腎毒性、致癌性和致突變性等。繼20世紀90年代初中國學者吳松寒首次報道使用含AAs的中藥導致急性腎功能衰竭后[3]，1993年又有比利時學者報道了含有AAs成分的減肥藥導致腎功能衰竭的事件，此后，國內外又相繼報道了此類事件，并將之命名為“中草藥腎病”（Chinese Herb Nephropathy，CHN）[4-6]。2001年，中國學者胡世林提出用AAs腎病（Aristolochic Acid Nephropathy，AAN）取代CHN，這一舉措得到了國際腎臟病學界的認可，并一直沿用至今。但到目前為止，其腎毒性機制尚未完全明了解及闡明。

1 AAs的結構

AAs是天然植物中的硝基菲羧酸，主要包含AAsⅠ（AAⅠ）和AAsⅡ（AAⅡ）[7]，此外，還含有其他一些衍生物，如7-羥基AAⅠ、AAⅠa、AA-C等[8]。研究證明，AAⅠ毒性最強，AAⅠI次之，二者是引起腎毒性和基因毒性的主要原因，其他結構類似物則毒性較低或幾乎沒有毒性[9]。Michl等[1，10]認為，AAⅠ和AAⅡ不一定是馬兜鈴屬唯一的或最有效的毒性成分，其他化合物如AAsⅣ（AAⅣ）也有毒性;AAⅡ在體內不會引起腎毒性，但其致癌性比AAⅠ更強[11]。

AAⅠ在有氧條件下生成的代謝產物為AAsIa（Aristolochic Acid CYP1A1、CYP1A2a，AA CYP1A1、CYP1A2a），在厭氧條件下生成的代謝產物為馬兜鈴內酰胺Ⅰ（Hydroxyaristolatam Ⅰ，ALⅠ）;AAⅡ只在厭氧條件下生成馬兜鈴內酰胺Ⅱ（Hydroxyaristolatam Ⅱ，ALⅡ）[2]。研究發(fā)現(xiàn)，當AAs進入人體后，一部分經(jīng)肝臟細胞色素（Cytochrome Protein，CYP）的作用，分解成無活性的AAⅠa及N-羥基馬兜鈴內酰胺Ⅰa（N-hydroxyaristolactam Ⅰa，N-OH-ALIa）等代謝產物[12];另一部分經(jīng)肝臟、腎臟醌氧化還原酶（NADPH）、CYP1A1、CYP1A2等酶的還原活化作用，生成ALⅠ，進一步與DNA堿基環(huán)外氨基結合生成加合產物DNA-AAⅠ。DNA-AAⅠ被認為是導致AAN的關鍵[13]。

2 AAsI腎毒性機制

AAsI腎毒性的病例特征可概括為：腎臟體積縮小、形態(tài)不規(guī)則;鏡下可見廣泛的間質纖維化伴腎小管萎縮和/或消失，由淺層皮層向深層皮質延伸;盡管在后期表現(xiàn)為毛細血管輕度塌陷和基底膜皺縮，腎小球損傷相對較輕[14-16]。而其腎毒性機制主要表現(xiàn)在以下幾個方面：腎小管上皮細胞壞死或凋亡、腎小管上皮細胞轉分化、微小RNA變化，此外還有DNA損傷、炎癥反應等[17]。

2.1 腎小管上皮細胞壞死或凋亡機制

2.1.1 內質網(wǎng)應激與氧化應激 內質網(wǎng)應激是細胞的一種自我保護機制，常導致內質網(wǎng)內未折疊蛋白質或錯誤折疊蛋白的蓄積、鈣水平失衡，引起未折疊蛋白反應、內質網(wǎng)超負荷反應以及細胞凋亡[18]。許多研究證實內質網(wǎng)應激參與了AAⅠ誘導的細胞凋亡，Zhu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，AAⅠ孵育HK-2細胞可以誘導真核細胞翻譯起始因子2α磷酸化，使內質網(wǎng)應激相關蛋白X盒蛋白1 mRNA的剪接增加，上調內質網(wǎng)應激的標志性蛋白葡萄糖調節(jié)蛋白78和轉錄因子CHOP（CAAT/enhancer-binding Protein-homologous Protein）基因的表達，激活Caspase-3;用4-苯丁酸鈉（4-phenylbutyrate，4-PBA）預處理，發(fā)現(xiàn)可顯著抑制AAⅠ誘導的凋亡，從而證實AAⅠ可誘導內質網(wǎng)應激反應，并且經(jīng)CHOP介導的通路引發(fā)細胞凋亡。Hsin等[20]認為，AA可能是通過釋放內質網(wǎng)中的鈣儲存和細胞外鈣內流引起鈣內穩(wěn)態(tài)的失衡，并經(jīng)Caspase途徑誘導腎小管上皮細胞凋亡。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)給予AAⅠ后，大鼠腎臟組織中鈣蛋白酶基因表達上調、Caspase-12激活，提示由內質網(wǎng)Caspase-12途徑介導的細胞凋亡也是AAⅠ腎毒性的可能機制[21]。由此可見，AAⅠ可誘導內質網(wǎng)應激，激活細胞內凋亡相關的信號通路，如CHOP、Caspase-12，從而啟動細胞的凋亡程序。

氧化應激是指氧化還原狀態(tài)的失衡，導致活性氧（ROS）的增加，從而氧化細胞、細胞膜和細胞器等基本生命物質，并產生相應的結構和功能變化。國內學者通過AAⅠ誘導的腎毒性大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，AAⅠ能明顯升高模型大鼠腎組織中丙二醛（MDA）含量，并降低超氧化物歧化酶（SOD）生物活性，表明氧化應激參與了AAⅠ腎損傷過程[22]。Romanov等[23]發(fā)現(xiàn)AAⅠ孵育腎小管上皮細胞可導致大量的活性氧簇和氮類（ROS/RNS）的產生。AAⅠ通過激活DNA損傷通路ATM-chk2-P53-p21誘導細胞周期阻滯于G2/M期，而DNA損傷信號通路的激活可能是因為ROS生成的增加，其次是AAⅠ直接引起的DNA損傷。因此，氧化應激可能為AAⅠ腎毒性的機制之一。

2.1.2 細胞凋亡 細胞凋亡，又稱程序性細胞死亡（Programmed Cell Death，PCD），是由基因控制的細胞自主有序的主動死亡過程。過度的凋亡會破壞組織的正常結構導致其功能的喪失。許多研究已證實，細胞凋亡參與了AAs誘導的腎小管上皮損傷。利用siRNA沉默水通道蛋白-1（Aquaporin-1，AQP1）的表達可抑制AAⅠ誘導的人近端小管上皮（HK-2）細胞的凋亡。相關實驗發(fā)現(xiàn)，AAⅠ可激活Caspase-3同時增加HK-2細胞凋亡率，然而敲除AQP1可顯著抑制HK-2細胞中Caspase-3的活性，而這正是通過Caspase-3依賴途徑來對凋亡進行抑制[24]。張良等[25]發(fā)現(xiàn)，在AAⅠ刺激下，腎組織凋亡小體明顯增多，凋亡相關蛋白Caspase-3、Caspase-9、Bax表達水平以及Bax/Bcl-2比值升高，凋亡相關信號通路P38 MAPK激活。Zhou等[26]實驗發(fā)現(xiàn)，P53基因敲除可以抑制AAs腎病的進展，從而表明P53通路激活可能參與AAs誘導的細胞凋亡過程。

2.1.3 線粒體損傷 線粒體在調節(jié)細胞生長、增殖、分化和死亡以及其他生命活動中起著重要作用[27-28]。當AAⅠ≥200 μmol/L時，細胞內游離鈣離子濃度會明顯升高，鈣的體內穩(wěn)態(tài)不平衡。在500 μmol/L時，細胞內線粒體自由基的產生可以增加，活性氧可以顯著增加，線粒體腫脹，基質電子密度降低，嵴形態(tài)異常，表明其可能干擾了線粒體的氧化磷酸化途徑，破壞了線粒體的氧化-抗氧化平衡，導致線粒體功能障礙和結構異常，加速了細胞凋亡[29]。Qi等[30]發(fā)現(xiàn)，在腎小管上皮細胞（HK-2）中，AAⅠ顯著降低了線粒體膜電位與細胞內ATP含量，并使細胞色素C釋放，Caspase-3活性明顯增加;而線粒體通透性的特異性抑制劑——環(huán)孢菌素A和米酵菌酸顯著抑制AAⅠ的損傷作用;同時還發(fā)現(xiàn)，AAⅠ可以顯著抑制與線粒體通透性改變密切相關的ADP/ATP轉運酶活性。此外，Penzo等[31]發(fā)現(xiàn)，AA增加了線粒體通透性轉換孔（Permeability Transition Pore，PTP）的開放時間，后者導致細胞色素C的釋放，激活了Caspase-9和Caspase-3，最終導致細胞凋亡?？偠灾?，線粒體損傷也可通過影響細胞凋亡而導致AAs腎毒性。

2.2 微小RNA 微小RNA（miRNA）是一種非編碼RNA，長度為22～24個核苷酸，其不直接參與蛋白質的合成，而是通過改變蛋白編碼轉錄的穩(wěn)定性或減弱蛋白翻譯來調節(jié)靶mRNA的轉錄，從而影響細胞功能[32]，包括促進或抑制細胞凋亡[33-34]。Pu等[35]采用AAⅠ誘導大鼠急性腎損傷的第2、4、6天3個時間點的21個miRNA顯著上調，其中有5個miRNA在3個時間點均上調。通過定量分析發(fā)現(xiàn)，miR-21-3p在第4、6天顯著上調;miR-21-3p的含量在AAⅠ處理大鼠第2天時就有增加，并且血漿中miR-21-3p的升高先于肌酐和尿素氮，miR-21-3p可作為AAⅠ誘導大鼠急性腎損傷的新的標志物。Lv等[36]利用HK-2細胞在體外研究miRNA與AA腎毒性的關系，發(fā)現(xiàn)有11個差異性表達的miRNAs與AA腎毒性有關，其中，Has-miR-192、Has-miR-194、Has-miR-542-3p、Has-miR-450a、Has-miR-584和Has-miR-33a等6個差異性表達的miRNAs是AAN的表型標志物，其中Has-miR-194、Has-miR-542-3p和Has-miR-450a則是首次被發(fā)現(xiàn)與AAN相關，而Has-miR-584和Has-miR-33a被認為可能和AAN的進展有關。此外，Jenkins等[37]的研究結果提示，AA誘導的細胞周期阻滯由miRNA調控，其中miR-192在AA誘導的G2/M阻滯中發(fā)揮關鍵作用。

2.3 腎小管上皮細胞轉分化機制 腎小管上皮細胞轉分化則是腎間質纖維化的主要機制，轉化生長因子-β（Transforming Growth Factor β，TGF-β）途徑的活化則是最主要及重要的機制之一。國內相關研究證明，TGF-β1/Smad信號通路參與AAⅠ誘導的腎小管上皮細胞轉分化，并證實Smad7是AAⅠ的靶點[38];蛋白酶體抑制劑硼替佐米通過抑制TGFβ1/Smad3信號直接抑制AAⅠ引起的腎功能不全和蛋白尿，降低腎纖維化相關蛋白和腎損傷標志物α-SMA、Kim1和Ngal的表達，預防腎纖維化[39]。Li等[40]證實AAs還可通過激活TGF-β/Smad非依賴信號通路（TGF-β/Erk信號通路），進而誘導腎小管上皮細胞間充質轉化促進腎小管間質纖維化。更進一步的研究表明，AAs還可通過激活PTEN/p-AKT途徑[41]以及過度自噬[42]，誘導腎小管上皮細胞-間充質轉化、細胞外基質積聚及成纖維細胞增殖，促進腎小管間質纖維化。

2.4 DNA損傷 Lebeau等[43]認為AAs在體內可以通過體內的硝基還原代謝生成馬兜鈴內酰胺，并在一系列酶如微粒體酶類、胞質酶和NADPH（醌氧化還原酶）等作用下，與DNA形成AA-DNA加合物，不斷在腎臟中累積，進而干擾、阻斷轉錄和DNA復制導致細胞凋亡，甚則導致癌變。Stiborová等[44]也證明，AAs在體內可以與嘌呤共價結合形成AAs-DNA加合物，導致A-T與T-A堿基突變，影響細胞代謝過程，此被認為是AAs誘導腎毒性的關鍵因素。

2.5 其他 朱鐵錘[45]研究發(fā)現(xiàn)，AAⅠ損傷組小鼠血清IL-1β和IL-18含量均顯著升高，腎組織NLRP3的表達水平亦顯著升高且隨劑量增大而升高，該研究提示AAⅠ的腎毒性可能與激活NLRP3炎性體Caspase-1-IL-1β-IL-18軸有關。楊召聰?shù)萚46]用AAⅠ連續(xù)對大鼠腹腔注射給藥14 d后，AAⅠ組大鼠的腎臟出現(xiàn)顯著的炎癥變化，IL-6和TNF-α的表達明顯升高，PI3K、AKT、NF-кB蛋白及其磷酸化蛋白的表達水平核因子升高，表明AAⅠ可以通過激活PI3K/AKT/NF-кB信號轉導途徑誘導炎癥，進一步加重腎臟組織的損害。

3 結語

AAⅠ可通過一種或者多種機制導致不同程度的腎損傷，甚至導致慢性腎衰竭，含有馬AAs的中藥與中成藥具有不可替代的作用。因此，AAs腎毒性應引起臨床醫(yī)生的足夠重視。臨床上應慎用含有AAs的中草藥及中成藥;若使用，應嚴格掌握用藥劑量和時間，避免超量或長期服用，防止誤用或混用。醫(yī)生應正確認識AAs腎毒性的發(fā)生機制和規(guī)律，將關注點放在早期診斷和有效干預上，以減少AAs腎損害的發(fā)生與發(fā)展。開展對馬兜鈴屬中草藥及中成藥腎毒性的臨床及流行病學調查研究，不僅為AAs腎毒性發(fā)病機制的研究提供基礎，也能從現(xiàn)代科學的角度更客觀地認識中藥的毒性，從而更好地發(fā)揚中醫(yī)、用好中藥。

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（2020-06-11收稿 本文編輯：芮莉莉）