陳向文，姜亞君，于林沖，范小華

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 519000；2. 廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院，廣東 珠海 510000；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院，廣東 深圳 518000；4. 廣東省中醫(yī)院，廣東 廣州 518021)

結(jié)直腸癌是世界三大常見的惡性腫瘤之一，主要發(fā)生在40歲以上中老年人，患者以貧血、消瘦、大便次數(shù)增多、黏液血便、腹痛、腹塊或腸梗阻為主要表現(xiàn)，但早期癥狀不明顯，容易被忽視[1-2]。早中期結(jié)直腸癌患者主張手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)患者情況輔助放化療治療，但放化療的不良反應(yīng)明顯，影響患者預(yù)后及生活質(zhì)量[3]。中醫(yī)藥在腫瘤治療中有著獨(dú)特的優(yōu)勢，中醫(yī)認(rèn)為化療后患者更容易出現(xiàn)神疲、乏力、納差等癥狀，在治療中多強(qiáng)調(diào)扶正兼顧祛邪，以提高患者機(jī)體免疫力[4-5]。筆者借鑒各家論治經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合臨床中該類患者特點(diǎn)，探討了扶正解毒湯對結(jié)直腸癌術(shù)后化療患者中醫(yī)癥狀、機(jī)體免疫功能和不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)直腸癌西醫(yī)診斷符合《內(nèi)科學(xué)》[6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病理學(xué)確診；②均在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院接受結(jié)直腸癌根治術(shù)；③中醫(yī)辨證參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南(西醫(yī)疾病部分)》[7]屬于脾腎兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥見頭暈乏力、腰膝酸軟、夜尿頻數(shù)，次癥見納呆食少、腹痛腹脹、四肢關(guān)節(jié)不適，舌淡胖，有齒痕，脈沉細(xì)無力；④經(jīng)醫(yī)生判定術(shù)后需進(jìn)行化療，無化療禁忌證；⑤患者或家屬自愿參與研究，并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在嚴(yán)重心腦、肝腎等重要器官功能障礙者；②存在其他惡性腫瘤手術(shù)史者；③存在免疫功能障礙者；④過敏體質(zhì)者；⑤近期服用過類似藥物治療者；⑥不能配合研究堅(jiān)持用藥者。

1.3一般資料 本研究符合《赫爾辛基宣言》及相關(guān)倫理要求，選取2020年1—12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院行結(jié)直腸癌根治術(shù)后需行化療者116例進(jìn)行研究。采用隨機(jī)數(shù)表法將入選者分為2組：聯(lián)合中藥組58例，男33例，女25例；年齡44～72(58.1±7.1)歲；Dukes分期：B期35例，C期23例；行造口術(shù)30例?；熃M58例，男34例，女24例；年齡43～71(57.2±7.1)歲；Dukes分期：B期36例，C期22例；行造口術(shù)32例。2組患者性別、年齡、Dukes分期等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.4治療方法

1.4.1化療組 術(shù)后3～4周開始采用FOLFOX4化療方案進(jìn)行化療：奧沙利鉑(正大天晴藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20143263，規(guī)格：50 mg)85 mg/m2靜滴，第1天；亞葉酸鈣(山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14022464，規(guī)格：0.1 g亞葉酸)200 mg/m2靜脈滴注，第1～2天；氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL∶0.25 g)400 mg/m2靜脈推注，之后以1 200 mg/m2持續(xù)泵入2 d；每3周為1個化療周期，持續(xù)化療6個周期。同時化療第1天即行護(hù)胃、止吐、保肝及水化等輔助治療。

1.4.2聯(lián)合中藥組 在化療組治療基礎(chǔ)上口服扶正解毒湯。組方：炙黃芪30 g、北沙參15 g、太子參15 g、黨參15 g、菟絲子15 g、補(bǔ)骨脂10 g、山萸肉15 g、熟地12 g、三棱10 g、莪術(shù)10 g、白術(shù)10 g、陳皮6 g、厚樸10 g、木香6 g、白芍10 g、當(dāng)歸6 g、白花蛇舌草15 g、黃連6 g、甘草6 g，每日1次，將所有藥材加水煎煮2次，藥液煎至300 mL，分早、晚2次服用，2次/d。每個化療周期的第3天開始服用，服至化療周期結(jié)束，之后每個化療周期重復(fù)應(yīng)用。持續(xù)治療6個化療周期。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)癥狀積分 分別于化療開始前及化療6個周期后對頭暈乏力、腰膝酸軟、夜尿頻數(shù)、納呆食少、腹痛腹脹、四肢關(guān)節(jié)不適情況進(jìn)行評分，賦分標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為無癥狀、輕度、中度和重度，分別對應(yīng)計(jì)分0，1,2，3分。

1.5.2免疫功能 2組分別于化療開始前及化療6個周期后取空腹?fàn)顟B(tài)下的肘部靜脈血，使用BD FACSCantoⅡ流式細(xì)胞儀檢測外周血T細(xì)胞亞群CD4+、CD8+，計(jì)算CD4+/CD8+比值。

1.5.3生活質(zhì)量 于化療前和化療6個周期后，參照結(jié)直腸癌生活質(zhì)量專用量表(QLQ-CR38)[9]結(jié)合實(shí)際情況對2組患者進(jìn)行生活質(zhì)量評估。功能領(lǐng)域包括身體形象(3項(xiàng)，共計(jì)12分)、性功能(3項(xiàng)，共計(jì)12分)、未來展望(1項(xiàng)，共計(jì)4分)3項(xiàng)，癥狀領(lǐng)域包括排尿便問題(10項(xiàng)，共計(jì)40分)、性問題(2項(xiàng)，共計(jì)8分)、體重下降(1項(xiàng)，共計(jì)4分)3項(xiàng)，功能領(lǐng)域分值越高、癥狀領(lǐng)域分值越低表示患者的生活質(zhì)量越好。

1.5.4不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)2組患者化療期間胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、血小板減少、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀評分比較 化療6個周期后，聯(lián)合中藥組主癥和次癥評分均明顯低于化療前及化療組(P均<0.05)，化療組主癥和次癥評分與化療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者中醫(yī)癥狀評分比較分)

2.22組免疫功能比較 化療6個周期后，聯(lián)合中藥組外周血CD4+和CD4+/CD8+明顯高于化療前及化療組，CD8+明顯低于化療前及化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；化療組外周血CD4+、CD8+和CD4+/CD8+與化療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者免疫功能指標(biāo)比較

2.32組生活質(zhì)量比較 化療6個周期后，2組QLQ-CR38量表功能領(lǐng)域中未來展望評分均明顯高于化療前(P均<0.05)，且聯(lián)合中藥組明顯高于化療組(P<0.05)；2組QLQ-CR38量表癥狀領(lǐng)域中排尿便問題、體重下降評分均明顯低于化療前(P均<0.05)，且聯(lián)合中藥組明顯低于化療組(P均<0.05)；2組化療前后身體形象、性功能、性問題評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者生活質(zhì)量QLQ-CR38量表各項(xiàng)評分比較分)

組別例數(shù)癥狀領(lǐng)域排尿便問題化療前化療后體重下降化療前化療后性問題化療前化療后聯(lián)合中藥組5831.05±3.8922.28±3.27①②3.51±0.341.28±0.27①②7.17±0.896.98±0.74化療組5830.17±3.7726.76±3.42①3.59±0.362.12±0.42①7.02±0.766.93±0.72

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)合中藥組胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少發(fā)生率和總不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于化療組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組結(jié)直腸癌術(shù)后患者化療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

結(jié)直腸癌根治術(shù)是臨床常用的外科治療手段，多數(shù)患者術(shù)后需要接受化療，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[10]。目前常用FOLFOX4化療方案進(jìn)行癌癥術(shù)后化療，該法可顯著延長患者無病生存期，但化療所致的不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量[11]。

中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)直腸癌屬于“腸蕈”“腸積”“腸風(fēng)”“臟毒”“下痢”“下血”等病癥范疇，病位在腸，且與脾、腎密切相關(guān)?！夺t(yī)宗必讀》中所述：“積之成者，正氣不足，后邪氣踞之。”脾為氣血生化之源，后天之本，腎藏精，為一身之本。結(jié)直腸癌患者多為中老年人，精血漸衰，氣血虧虛，脾虛運(yùn)化失常，腎虛則溫煦不利，產(chǎn)生痰濁、濕邪、瘀毒等病理產(chǎn)物，下注于腸道，形成腸積，日久釀成癌毒；癌毒性烈頑固，根深蒂固，易消蝕正氣，導(dǎo)致正氣更虛[12-13]。另外結(jié)直腸癌根治術(shù)及術(shù)后化療可加劇患者正氣耗傷，致中焦脾胃受損，受納腐熟、泌別清濁功能失常，精微物質(zhì)運(yùn)化不利，氣血生化乏源，易致邪毒留戀或復(fù)發(fā)?？傊Y(jié)直腸癌術(shù)后化療的病機(jī)屬于虛實(shí)相兼，以虛為主，治療的重點(diǎn)在于健脾補(bǔ)腎、扶正祛邪，兼以活血解毒[14]。本文選用扶正解毒湯治療，方中重用黃芪、黨參、沙參、太子參等健脾益氣之藥以補(bǔ)脾之虧虛，輔以菟絲子、補(bǔ)骨脂、山萸肉、熟地等生精補(bǔ)腎之藥以補(bǔ)腎之虧虛，加用厚樸、陳皮、木香以調(diào)理氣機(jī)，助脾運(yùn)化，三棱、莪術(shù)化瘀散結(jié)，當(dāng)歸、白芍能養(yǎng)血柔肝，黃連、白花蛇舌草燥濕解毒，甘草調(diào)和諸藥。全方合用，共同發(fā)揮健脾益腎、補(bǔ)血生精、活血行氣、燥濕解毒的功效，脾腎同補(bǔ)，補(bǔ)而不滯?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黨參能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高抗腫瘤能力[15]；北沙參具有免疫調(diào)節(jié)作用，能增強(qiáng)機(jī)體抗體功能[16]；補(bǔ)骨脂素能夠抑制人結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[17]；太子參能抗應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)免疫力，抗炎[18]；山茱萸能調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫功能，增強(qiáng)抗腫瘤功能[19]；生地能抗腫瘤，補(bǔ)血，抗凝血，刺激骨髓增殖等[20]；黃芪能增強(qiáng)免疫功能，促進(jìn)骨髓細(xì)胞分化，促使血紅細(xì)胞形成，改善新陳代謝，抗腫瘤[21]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合中藥組中醫(yī)主癥和次癥評分、不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于化療組；QLQ-CR38量表功能領(lǐng)域中未來展望評分明顯高于化療組，癥狀領(lǐng)域中低排尿便問題、體重下降評分明顯低于化療組。提示扶正解毒湯可有效減輕結(jié)直腸癌根治術(shù)后化療患者癥狀，減少不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量。

結(jié)直腸癌患者術(shù)后恢復(fù)狀態(tài)與免疫功能關(guān)系密切，魏微微等[22]的研究表明，結(jié)直腸癌根治術(shù)對患者的T淋巴細(xì)胞均有一定的影響，但腹腔鏡根治術(shù)較開腹根治術(shù)影響?。惶罩氢萚23]的研究報道，臨床Treg細(xì)胞檢測對評估患者免疫狀態(tài)與腫瘤進(jìn)展、預(yù)后有重要意義；楊洋等[24]研究報道，虛證結(jié)直腸癌患者的免疫細(xì)胞功能被顯著抑制,中藥聯(lián)合化療治療可顯著提高結(jié)直腸癌患者的細(xì)胞免疫功能；因此提高患者術(shù)后機(jī)體免疫功能，有助于改善患者預(yù)后。臨床上常通過檢測患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群、CD4+/CD8+來觀察腫瘤患者的免疫細(xì)胞功能。CD4+T淋巴細(xì)胞是一種調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，可以通過直接接觸，抑制靶細(xì)胞活化，或分泌白細(xì)胞介素-10等細(xì)胞因子，抑制免疫應(yīng)答，在自身免疫病、腫瘤等多種疾病中發(fā)揮重要的作用[25]；CD8+T淋巴細(xì)胞是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，可以作為動態(tài)觀察免疫功能的指標(biāo)[26]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合中藥組外周血CD4+和CD4+/CD8+明顯高于化療組，CD8+明顯低于化療組，提示相較于單用化療藥物治療，結(jié)合扶正解毒湯輔助治療有助于提高患者免疫功能。

綜上所述，扶正解毒湯輔助化療可以減輕結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的不適癥狀，改善機(jī)體免疫功能，減少化療后不良反應(yīng)，從而提高生活質(zhì)量。但本研究樣本數(shù)量較少，觀察指標(biāo)有限，需進(jìn)一步對扶正解毒湯減少化療后不良反應(yīng)的藥理機(jī)制進(jìn)行深入探究，為臨床治療提供更加明確的循證依據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。